树突状细胞是由
加拿大学者Steinman于1973年发现的,是目前所知的功能最强的抗原提呈细胞,因其成熟时伸出许多树突样或
伪足样突起而得名。
树突状细胞(Dendritic cells, DC)是机体功能最强的专职抗原递呈细胞(
抗原 presenting cells, APC),它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原,未成熟DC具有较强的迁移能力,成熟DC能有效激活初始型T细胞,处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。
树突状细胞(dendritic cells, DC)广泛分布于脑以外的全身组织和脏器,数量较少,仅占人
外周血单个核细胞的1%,因其具有许多分枝状突起故名。根据来源,可将DC 分为两类,即来源于髓系
干细胞的髓样树突状细胞(myeloid DC)和来源于
淋巴系干细胞的淋巴样树突状细胞(lymphoid DC)。这些DC 因其分布情况或分化程度的不同而有不同的名称。例如,位于表皮和胃肠上皮组织中的DC 称为
朗格汉斯细胞(langerhan's cells,LC);心、肺、肝、肾等器官
结缔组织中的DC 称为间质树突状细胞(interstitial DC );外周免疫器官
胸腺依赖区和胸腺髓质区的DC 称为并指树突状细胞(interdigitating
细胞 ,IDC);外周免疫器官
淋巴滤泡区的DC 称为滤泡树突状细胞( follicular dendritic cells,FDC);淋巴液中的DC 称为隐蔽细胞(veiled cell)。在上述DC 中,除胸腺髓质区的DC 属淋巴系DC 外,在末梢组织器官中的DC 属髓系或淋巴系DC。其中位于表皮和胃肠上皮组织中的
朗格汉斯细胞和位于实体器官
结缔组织中的间质DC 属未成熟DC。这些未成熟DC 在接受抗原或炎性介质等作用刺激后,可发育分化为成熟的DC。树突状
细胞是专职抗原提呈细胞,其主要功能是摄取、加工处理和提呈抗原,启动特异性免疫应答。未成熟DC 可表达MHCⅠ/Ⅱ类分子、 IgGFc 受体(FcγR)、
C3b 受体(C3bR)和某些Toll 样受体如TLR2、TLR4 及TLR9。未成熟DC 摄取、加工处理抗原能力强,而提呈抗原激发免疫应答能力弱。成熟DC 表面特征性标志为CD1a、CD11c 和
cd83,可高表达MHC-Ⅱ/Ⅰ类分子和共刺激分子(如B7 和ICAM),其摄取、加工处理抗原能力弱,而提呈抗原、启动免疫应答能力强。DC 能诱导初始T
细胞活化,因此是机体特异性免疫应答的始动者。树突状细胞也是体内重要的免疫调节细胞,可通过分泌不同的
细胞因子参与固有和适应性免疫应答。例如:①有些DC 可分泌以IL-12 为主的细胞因子,诱导或促进初始T
细胞分化为Th1 细胞,增强细胞免疫应答;②有些DC 可分泌以I 型
干扰素为主的细胞因子,产生抗感染和免疫调节等作用;③在有些情况下,DC 可通过分泌IL-10 和TGF-β 等细胞因子,诱导B 细胞发生Ig 类别转换,产生 IgA 类抗体;也可通过分泌以IL-1β为主的
细胞因子,促进T、B 细胞活化。
人树突状细胞起源于造血
干细胞(hemopoieticstemcell)。DC的来源有两条途径:
①髓样干细胞在GM-CSF的刺激下分化为DC,称为髓样DC(myeloid dendritic cells,MDC),也称DCl,与
单核细胞和粒细胞有共同的
前体细胞;包括
朗格汉斯细胞(Langerhans cells ,LCs),间皮(或真皮)DCs以及单核细胞衍生的DCs等。
②来源于淋巴样子细胞,称为淋巴样DC(Lymophiod dendritic cells,LDC)或
浆细胞样DC(plasmacytoid dendritic cells,piX;),即DC2,与T
细胞和NK细胞有共同的前体细胞。树突状细胞(DC)尽管数量不足外周血
单核细胞的1%,但表面具有丰富的抗原递呈分子(MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ)、共刺激因子(CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40、CD40L等)和粘附因子(ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、LFA-1、LFA-3等),是功能强大的专职抗原递呈细胞(APC)。DC自身具有免疫刺激能力,是惟一能激活未致敏的初始型T细胞的APC。
人体内大部分DC处于非成熟状态,表达低水平的共刺激因子和粘附因子,体外激发同种混合
淋巴细胞增殖反应的能力较低,但未成熟DC具有极强的抗原吞噬能力,在摄取抗原(包括体外加工)或受到某些因素刺激时即分化为成熟DC,而成熟的DC表达高水平的共刺激因子和粘附因子。DC在成熟的过程中,由接触抗原的外周组织迁移进入次级
淋巴器官,与T
细胞接触并激发免疫应答。
DC作为目前发现的功能最强的APC,能够诱导特异性的细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)生成。近年来研究表明,应用肿瘤相关抗原或抗原
多肽体外冲击致敏DC,回输或免疫接种于载瘤
宿主,可诱发特异性CTL的抗肿瘤免疫反应。
DC与肿瘤的发生、发展有着密切关系,大部分实体瘤内浸润的DC数量多则患者预后好。有效的抗肿瘤免疫反应的核心是产生以CD8+ T
细胞为主体的细胞免疫应答,这也是DC作为
免疫治疗手段的基础。
DC抗肿瘤的机制如下:①DC可以高表达MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子,MHC分子与其捕获加工的肿瘤抗原结合,形成肽-MHC分子复合物,并递呈给T细胞,从而启动MHC-I类限制性CTL反应和MHC-Ⅱ类限制性的CD4+ Thl反应。同时,DC还通过其高表达的共刺激分子(CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40等)提供T细胞活化所必须的第二信号,启动了免疫应答。②DC与T
细胞结合可大量分泌IL-12、IL-18激活T
细胞增殖,诱导CTL生成,主导Th1型免疫应答,利于肿瘤清除;激活
穿孔素P
颗粒酶B和FasL/Fas介导的途径增强NK细胞毒作用;③DC分泌趋化因子(Chemotactic Cytokines, CCK)专一趋化初始型T细胞促进T细胞聚集,增强了T细胞的激发。保持效应T细胞在肿瘤部位长期存在,可能通过释放某些抗血管生成物质(如IL-12、IFN-γ)及前血管生成因子而影响肿瘤血管的形成。上述CCK进一步以正反馈
旁分泌的方式
活化DC,上调IL-12及CD80、CD86的表达;同时DC 也直接向CD8+T
细胞呈递抗原肽,在活化的CD4+ T细胞辅助下使CD8+ T细胞活化,CD4+ 和CD8+T细胞还可以进一步通过分泌
细胞因子或直接杀伤,增强机体抗肿瘤免疫应答。
它们通常少量分布于与外界接触的皮膜(黏膜)部位,主要为皮肤(在皮肤上的,称为Langerhans细胞[注:Paul Langerhans (1847-1888), German anatomist]),和内层的鼻子、肺、胃与肠的内层。血液中也可发现他们的未成熟型式。他们被活化时,会移至
淋巴组织中与T
细胞与B细胞互相作用,以刺激与控制适当的免疫反应。
在一段成长过程中他们长出树枝状的突起,原文
树突来自希腊文的dentrites(关于树的),因此本文译为树突状的细胞。然而,这些并不与
神经元有特殊的关联,虽然其也有相似的部位。未成熟的树突状细胞也叫做隐匿性细胞,不若树枝状的突起,它们具有大量的、
细胞质的菌幕。