①(1521—1525)。德王查理于1521年与
罗马教廷结成反对法王弗兰西斯一世的联盟，同年使盟友
卡洛·斯福尔扎取代法国人成为
米兰的统治者。双方开始在北方和比利牛斯山区交战，这场战争持续27年。1522年4月27日在米兰附近的米科卡战役中法国和瑞士联军被查理击败，被迫撤出伦巴德。德法冲突的主战场在
意大利，西班牙北部
纳瓦拉地区也有战事。1521年，入侵的
法军在
潘普洛纳附近被
西班牙军队击败，并被赶出该地区。1524年，弗兰西斯率军再次入侵意大利，雷贝克战斗重创法军。在次年
帕维亚战役中法军又被德西联军重创。弗兰西斯被俘，囚于马德里，被迫签约放弃对意大利领土要求，并将
勃艮第、阿图瓦和佛兰德尔让给查理，交出赎金200万金克朗，并以两个儿子充作人质。弗兰西斯才被释放回国。②(1527—1530)。德法第一次对意大利战争，
法国失败，
教皇担心
德国实力日增，与法王及北意一些城市结成科尼亚克联盟，借以钳制德国。1527年5月，德王查理的德国
西班牙雇佣军入侵意大利，与科尼亚克联军对阵。
德军洗劫了罗马，将教皇短时监禁于罗马天神堡，改组了
罗马教廷。
法军也接连吃了败仗，丢失其
意大利主要基地
热那亚。1529年，法王弗兰西斯与查理签订康布雷条约，表示放弃对意大利领土要求，查理则撤回对勃艮第的领土要求。教皇克雷芒考虑到西班牙的重要意义，又一次改变策略，1529年与查理签约，请求他帮助平息佛罗伦萨的反叛。1530年
佛罗伦萨屈服，同年2月，克雷芒为查理加冕，立为意大利国王。至此，除
米兰、
热那亚足球俱乐部外，各独立的意大利国家均受
西班牙控制，战事暂告一段落。③(1535—1538)。
神圣罗马皇帝、
德意志帝国国王
查理五世于1535年米兰的斯福尔扎公爵去世后占领了米兰，并任命自己的儿子
腓力为
总督。法王弗兰西斯一世为夺回对
意大利的部分控制权，派兵入侵意大利，占领
都灵。查理遂率兵进逼
法国东南部的
普罗旺斯，并准备在
阿维农与
法军交战。经罗马教皇
保罗三世调解，1538年，达成尼斯停战协定。但不久战事又起。④(1542—1544)。神圣罗马帝国皇帝、德意志国王查理五世一心扩张，与法国国王弗兰西斯一世结下深仇。弗兰西斯与
奥斯曼帝国苏丹苏莱曼一世结盟，又将
米兰封给儿子腓力。1542年8月弗兰西斯向查理宣战，1543年一支法国和
土耳其联合海军炮击、围攻并洗劫
神圣罗马的尼斯城。查理遣军
法国北部的皮卡迪，并和
英格兰共和国国王
亨利八世合谋，分两路入侵法国。1544年4月14日，
法军在
意大利都灵南部的切雷索战役取得一些胜利，又由于
英德市两国军队进军法国时行动既不协调又迟缓，使法国有充分准备加以阻挡。1544年，德法达成克雷皮和约，重新确认战前状态。弗兰西斯第三次放弃了对
那不勒斯的领土要求。