该剧讲述了在民国时期，女婴小红被周家收养，后来周家家道中落，小红的童年在贫困与窘迫中度过。长大后的小红加入明月社剧团，改名周璇，开启歌唱生涯，并在一次歌唱比赛中一举夺魁，使得同为团员的赵花敌视。后来在遭到赵花的妒忌和使绊中，得到启明和乔大哥的支持，与启明渐生情愫结为夫妻。周璇为事业发展，于是加入顾志明的电影事业，顾志明却将其当摇钱树，启明护妻与顾志明冲突，顾志明使用奸计破坏两人感情，最终使周璇与启明分道扬镳。
在民国时期，警察周留根与其小老婆叶丽雅（
潘虹饰）共同收留了一个孤苦无依的弃婴，并为其取名为小红（
张柏芝饰）。
周璇的童年在贫困与窘迫中度过，然而，艰苦的生活环境丝毫未能掩盖住她那出众的容颜以及卓越的表演天赋。
一次偶然的机遇，小红得以进入明月社剧团，摇身一变成为一名歌者，且改艺名为周璇。周璇那清丽动人的嗓音迅速为她赢得众人瞩目，在歌唱比赛中更是一举夺魁。周璇的走红使得同为团员的赵花（
何琳饰）心生嫉妒，处处使绊。幸运的是，周璇得到了启明（
潘粤明饰）和乔大哥（
许绍洋饰）的助力，方能一次次化险为夷。启明被周璇的才华所吸引，而周璇也对积极支持她歌唱事业的启明心生好感。
周璇在明月社剧团时遭到团员赵花的妒忌和使绊，在艰难的处境中，启明始终站在她身边，帮助她应对各种困难和挑战，这让周璇感受到了温暖和依靠，两人的感情在共患难中逐渐升温。之后，周璇曾遭遇绑架等危险，在这些磨难中，启明始终不离不弃，努力保护她。两人历经诸多波折，最终结为夫妻。
周璇投身顾志明的麾下发展电影事业，然而顾志明仅仅将周璇视作
青钱柳。启明出于护妻心切，与顾志明屡屡发生冲突。顾志明于是施展计谋破坏他们夫妻间的感情，最终启明与
周璇分道扬镳，周璇遭受重大打击。在《渔家女》结束后的树仁特来请周璇吃饭，却遭到周璇的拒绝。
叶丽雅在周璇的歌声中离开人世，这让周璇悲痛万分。
钟晨（侯角饰）恢复了记忆，与白莉英（安琪饰）重新生活在一起。丁树仁（郭晓然饰）替周璇寻找亲生父母被骗，也没有获得周璇的芳心。乔大哥与白莉英、沈琳琳（
曹议文饰）一起重新办起了明月社。周璇希望能换个地方去生活，在临行前的记者招待会中，她表示自己至今演了三十多部电影，每一个角色都是用心去诠释的，觉得人生如戏、戏如人生。
电视剧《天涯歌女》以上海滩“金嗓子影后”
周璇的一生作为蓝本，着重展现了一代歌后周璇在16岁至28岁这一事业发展黄金时期的经历。
在拍摄这部剧期间，
张柏芝与剧组达成了一项协议。她参与拍摄的总时长为43天，并且每天的最长拍摄时间被限定在13个小时之内。具体的拍摄时间范围是从早上9点开始，一直持续到晚上10点。
周璇是柔美丰腴的美人，张柏芝较骨感且眉毛浓霸气。为贴近原型，张柏芝的“周璇”造型由
张叔平设计，修眉为柳叶形以合“周璇”神韵，设计了三个时期造型，张柏芝在剧中有48套服装，包括
旗袍等多种款式，在香港制作，服装费达200万元。
张柏芝虽然会唱歌，但不算出色，且嗓音沙哑；而
周璇的“
金嗓子喉片”，让她成为上海十里洋场的一代歌后。为了弥补这一硬伤，制片方找来周璇的孙女配音、配唱。
侯角拍摄《天涯歌女》的第一场就是哭戏，由于机位不同，需要拍摄好几条，当时是
张柏芝主动向导演提出要求，叫周围的人安静下来，等待侯角酝酿情绪。在拍摄期间有好几百家媒体围着张柏芝采访，侯角却躲了起来，张柏芝却满场找她并把她带到媒体前夸赞其戏好。
自幼在美国成长的
许绍洋，在拍摄这部剧之前，对周璇的名字几乎一无所知。为了能够出色地演绎自己的首部民国戏，他特意借来
周璇主演的经典影片《
马路天使》进行认真研习。
该电视剧集中展现了
中原地区早期影坛和歌坛上的双料皇后——周璇从14岁到27岁的黄金岁月，真实再现了这位歌后的动人风华。（
新浪娱乐评）
该剧是一幅上海滩三、四十年代十里洋场的风俗画卷；是中国电影发展史的真实写照，是明星云集、才子抒怀、佳人有约的浪漫舞台；是冒险家寻梦的乐园，是可以放飞理想的时代；是一代巨星
周璇走向辉煌的历史，是金嗓子流芳百世的源泉，是令人心酸、摧人泪下、发人深省的爱情苦痛，是欲说不能、欲罢还休、欲哭无泪的人生悲歌；是经典的故事、是花样的年华，是夜的
上海市、人们悄然吟唱、何日君再来？在上世纪的芸芸明星中，大多数人已经濒临被人遗忘的境地，但在人们心中，却有一个人的名字依然烙印在中国电影及音乐史上。（
时光网评）