维生素A(Vitamin A)是一种较复杂的不饱和
一元醇,包括维生素A1(视黄醇)和A2(3-脱氧视黄醇),视黄醇、
视黄醛和视黄酸是维生素A的活性形式。具有参与视觉传导、调控基因表达和
细胞生长与分化、
抗氧化、抑制肿瘤生长等作用。
维生素A剂型较多,主要为
软胶囊、丸剂、
滴剂等,其不良反应包括急性中毒和慢性中毒,急性中毒表现为异常激动或骚动、头晕、
嗜睡、
复视、严重头痛等,而慢性中毒表现为
脊髓小脑性共济失调、
脱发、
高脂血症、肝毒性等;维生素A过多症时禁用。
妊娠期对维生素A需要量略增多,但不宜大量摄入;此外,大剂量或长期服用维生素A可能引起齿龈出血,唇干裂。
维生素A已纳入医保,其中维生素A软胶囊、维生素A
软脂酸眼用
凝胶、
维生素ad滴剂和维生素AE胶丸为医保乙类。
中华人民共和国国家卫生健康委员会提出,成年男性的维生素A的适宜摄入量为800μgRAE/d,成年女性为700μgRAE/d。
一般性质
维生素A(vitamin A)是由1分子β-
白芷环和2分子
2-甲基-1,3-丁二烯构成的不饱和
一元醇。一般所说的
天然维生素A指A1(视黄醇,retinol),主要存在于
哺乳纲和
海水鱼肝中。维生素A2(3-脱氢视黄醇)则存在于淡水鱼肝中。
动物性食品,如肝、肉类、
蛋黄、
乳制品、鱼肝油等都是维生素 A 的丰富来源。食物中的维生素A主要以的形式存在,在
小肠内受
酯酶的作用而
水解,生成视黄醇进入小肠黏膜上皮
细胞后又重新被酯化,并掺入乳糜微粒,通过
淋巴转运。乳糜微粒中的视黄醇酯可被
肝细胞和其他组织摄取,在肝细胞中被水解为游离视黄醇。在血液中,视黄醇与
视黄醇结合蛋白(
视网醇 binding protein,RBP)相结合,后者再结合
甲状腺素视黄质运载蛋白(transthyretin,TTR),形成视黄醇-RBP-TTR 复合体。在细胞内,视黄醇与细胞视黄醇结合蛋白(cellular retinal binding protein,CRBP)结合。肝
细胞内过多的视黄醇则转移到肝内星状细胞,以视黄醇酯的形式储存。
植物中无维生素A,但含有被称为维生素 A 原(provitamin A)的多种胡萝卜素(carotene),其中以
β-胡萝卜素(β-carotene)最为重要。
胡萝卜、红辣椒、菠菜、
番薯、木瓜等均含有丰富的β-胡萝卜素。β-胡萝卜素可在
小肠黏膜细胞或肝中被加
氧气酶分解生成2分子全反式视黄醇。由于小肠黏膜对β-胡萝卜素的分解和吸收能力较低,每分解6分子β-胡萝卜素仅获得1分子视黄醇,即β-胡萝卜素转化为维生素A的转化当量仅为1/6。
生物学功能
在细胞内,一些依赖NADH的
乙醇脱氢酶催化视黄醇和
视黄醛(retinal)之间的
可逆反应。视黄醛在视黄醛脱氢酶的催化下又不可逆的氧化生成视黄酸(retinoic acid)。视黄醇、视黄醛和视黄酸是维生素A的活性形式。
人视网膜的光受体
细胞分为锥状细胞和
杆状细胞。锥状细胞是感受亮光和产生色觉的细胞,杆状细胞是感受弱光或暗光的细胞。在人视网膜杆状细胞内,全反式视黄醇在
异构酶的作用下生成11-顺视黄醇,并进而氧化为11-顺视黄醛。11-顺视黄作为光敏感
视蛋白(opsin)的辅基与之结合生成
视紫红质(hodopsin)。弱光可使视紫红质中11-顺
视黄醛和视蛋白分别发生构型和构象改变,生成含全反式视黄醛的光视紫红质(photorhodopsin)。光视紫红质再经一系列构象变化,生成变视紫红质Ⅱ(metarhodopsin Ⅱ),后者引起视觉神经冲动并随之
离解释放全
反视黄醛和视蛋白。全反视黄醛经还原生成全反视黄醇,从而完成视循环(visual cycle)。可见视紫红质是暗视觉的基础,人视网膜杆状
细胞合成视紫红质时需要维生素A参与,维生素A参与了视觉传导。
维生素A及其
代谢中间产物具有广泛的
生理学和
药理学活性,在人体生长、发育和
细胞分化尤其是精子生成、
黄体酮前体形成、胚胎发育等过程中起着十分重要的调控作用。视黄醇的不可逆
氧化产物全反式视黄酸(all-trans retinoic acid,ATRA)和9-顺视黄酸是执行这一重要功能的关键物质,它们与细胞内核受体结合,通过与
脱氧核糖核酸反应元件的作用,调节某些基因的表达,进而调控细胞的生长、发育和分化。所以,视黄酸对于维持上皮组织的正常形态与生长具有重要的作用。如ATRA可促进
上皮细胞生长与分化,参与上皮组织的正常角化过程,可使
银屑病角化过度的表皮正常化而用于银屑病的治疗。
维生素A和胡萝卜素是机体一种有效的捕获
活性氧的抗氧化剂,具有清除活性氧和防止脂质
过氧化的作用。
维生素A及其生物有延缓或阻止
癌前病变,拮抗化学致癌剂的作用。维生素A及其衍生物ATRA具有诱导
肿瘤细胞分化和凋亡、增加
癌细胞对化疗药物的敏感性的作用。动物实验表明摄入维生素A及其衍生物ATRA可导肿瘤细胞的分化和减轻致癌物质的作用。
医学用途
适应证
维生素A为
脂溶性维生素,由维生素A
醋酸酯结晶与
植物油配制成所需浓度的淡黄色油溶液。可用于:
维生素A缺乏的预防与治疗:如角膜软化、
眼干燥症、夜盲症、
麻疹、皮肤角化过度、皮肤过度增生、
动脉粥样硬化等。
维生素A需要量增加时或摄入不足情况:①
妊娠期、哺乳期妇女和婴儿;②持续紧张状态;③感染、长期发热;④吸收综合征伴有
胰腺功能不良;⑤
糖尿病和甲状腺功能亢进症、严重
蛋白质营养不良、脂肪吸收不良时,
β-胡萝卜素转化为维生素A减少;⑥严格控制或选择饮食,或长时间接受肠道外营养的患者,体重骤降而致营养不良患者、经济
欠发达地区人群。
用法与用量
1、口服
(1)预防用量:男性青年及成人每日5000U(1500RE),女性青年及成人每日4000U(1200RE),
妊娠期妇女4000U(1200RE),乳母每日6000U(1800RE)。
(2)治疗用量:成人维生素A缺乏,每日口服1万-2.5万U(3000-7500RE),服用1-2周;
眼干燥症,每日口服2.5万-5万U(7500-15000RE),服用1-2周。
2、胃肠道外给药:患者如有呕吐、恶心或手术前后、
吸收不良综合征、眼损害较严重时,可给维生素A肌内注射,成人每日6万-10万U(1.8万-3万RE),连用3日,继用每日5万U(1.5万RE),共2周。
(1)维生素A缺乏:口服维生素A胶丸每日5000U/kg。
(2)伴有干眼病及
消化道吸收不良时,可肌内注射维生素A注射剂,每日2.5万~5万U(7500-15000RE),至症状体征好转。
(3)WHO推荐用量:对
营养不良等,6个月-1岁儿童口服维生素A10万U(单剂量);1岁以上儿童口服20万U(单剂量)。
眼干燥症,6个月-1岁儿童首日口服10万,次日及4周后各服10万U;1岁以上儿童口服20万U,次日及第4周各服20万U。
剂型与规格
维生素A常用制剂主要包括维生素A软胶囊、
维生素ad软胶囊和维生素AD滴剂等。具体如下:
资料来源
给药说明
无肠道吸收障碍时均采取口服给药。
脂肪吸收不良或
胆酸缺乏时,起初阶段可用肠外途径给药。
胆酸减少时维生素A用量适当增加。
水溶性维生素A注射液不得用于
静脉注射,误用有发生
过敏性休克的危险,严重时可致死。
维生素A广泛存在于黄色及绿色果蔬中,肝、
黄油、
蛋黄中含量较丰富,菜蔬中维生素A烹中不会被破坏,成人长期每日服用维生素A过量,凡血中
维生素A浓度超过100μg/100ml时,可考虑为中毒应立即停用。
药理机制
维生素A是一种较复杂的不饱和
一元醇,包括维生素A1(视黄醇)和A2(3-脱氧视黄醇)。主要存在于动物肝、脂肪、乳汁、蛋黄内。食物中的维生素A含量用
视黄醇当量(RE)表示,1单位(U)的维生素A=0.3μg维生素A=0.3RE,凡能转化为视黄醇的
类胡萝卜素(存在于有色蔬菜及黄色水果中,主要为
β-胡萝卜素),都称为维生素A原,人体约能吸收食物中摄入维生素A原的1/3。1μg胡萝卜素=0.167RE。维生素A具有促进生长、繁殖、维持正常骨骼上皮组织视力和黏液分泌等生理功能。视黄醇在体内可转化为视黄酸和
视黄醛。视黄醛与
视蛋白合成
视紫红质,视紫红质是感光的物质。视网膜中的视紫红质在感光过程中不断分解与再生,维生素A缺乏时视紫红质合成减少,暗适应视觉减低,严重时产生
夜盲。
药代动力学
维生素A口服易吸收,胆汁酸、
胰脂酶、
血清甘油三酯、
维生素e及
蛋白质均促进维生素A的吸收,吸收部位主要在
十二指肠和空肠。正常情况下,体内维生素A\u003c5%与
血浆脂蛋白结合,大量摄入维生素A时,肝内贮存已达饱和,蛋白结合率可达65%。
高脂蛋白血症时维生素A与脂蛋白结合量增高。维生素A主要贮存于肝内(约含成人2年需要量),少量贮于肾、肺。肝内维生素A动员需锌参与。维生素A自肝释出后与视黄醇结合蛋白结合进入血循环。维生素A在肝内代谢,随粪便、尿液排出。哺乳期妇女有部分维生素A分泌于乳汁中。
风险与禁忌
不良反应
摄入过量维生素A,可致严重中毒甚至死亡;可以分为急性中毒和慢性中毒,故处方前应评估饮食、保健品与合并用药中维生素A的影响。
急性中毒:可发生于口服单剂量摄入维生素A(成人100万-150万U,小儿超过7.5万-30万U)6小时后,患者出现异常激动或骚动、头晕、
嗜睡、
复视、严重头痛、呕吐、
腹泻、脱皮(特别是唇和掌),婴儿头部可出现凸起肿块,并有骚动、
惊厥、呕吐等颅内压增高、
脑积水、假性脑瘤表现。
慢性中毒:可发生于长期服用剂量大于10倍推荐剂量人群。可表现为
脊髓小脑性共济失调、脱发、
高脂血症、肝毒性、骨头和肌肉疼痛、视觉障碍、
肿胀、
瘙痒症、口唇干裂、疲劳、软弱、全身不适、发热、头痛、呕吐、颅内压增高、视乳头水肿、皮肤对阳光敏感性增高及其他非典型症状。停药后中毒症状多在1周内缓解,亦可持续数周,肝脏发生
纤维化则不可逆。
药物相互作用
制酸药:
氢氧化铝可使
小肠上段
胆酸减少,影响维生素A的吸收。
抗凝药:大量维生素A(25000IU/d,30日以上)与
华法林或
肝素合用,可能增加出血风险。
降胆固醇树脂如
考来烯胺(colestyramine)、
矿物油、
新霉素、
硫糖铝能干扰维生素A吸收。
维生素e:与维生素E合用时,可促进维生素A吸收,增加肝内贮存量,加速利用和降低毒性,但大量维生素E服用可耗尽维生素A在体内的贮存。
米诺环素:维生素A与米诺环素合用时可能导致假性脑瘤及相关不良反应。
特殊人群用药
儿童用药:婴幼儿对大量或超量维生素A较敏感,故婴幼儿慎用。
妊娠期妇女:妊娠期对维生素A需要量略增多,但每日不宜超过6000单位。
哺乳期妇女:维生素A能从乳汁分泌,哺乳期妇女摄入增加时,应注意婴儿自母乳中摄取的维生素A量。
老年人用药:老年人长期服用维生素A,可能因视黄基醛廓清延迟而致维生素A过量。
肝脏功能不全、
肾衰竭、
酗酒或者使用某些药物如
米诺环素等
四环素类药物的患者慎用维生素A。
禁忌
维生素A过多症时禁用。
注意事项
妊娠期对维生素A需要量略增多,但不宜大量摄入。
妊娠期妇女摄入大量维生素A时有报道可能致胎儿畸形,如
小头症、心脏畸形、泌尿道畸形、生长迟缓、早期骨愈合等。维生素A能从乳汁分泌,哺乳期妇女摄入增加时,应注意婴儿自母乳中摄取的维生素A量。
妊娠动物服过量维生素A可能致胎仔
中枢神经系统、
脊柱、
肋骨、心脏、眼及泌尿道畸形。维生素A过量摄入期间应避孕。妊娠期妇女如有维生素A摄入过量中毒,应进行有无胎儿致畸风险的咨询。
大剂量或长期服用维生素A可能引起齿龈出血,唇干裂。
对诊断的干扰:慢性中毒时,血糖、
尿素氮、血钙、血胆固醇和
三酸甘油脂浓度增高。大剂量应用时红细胞和
白细胞计数可下降;
血沉增快,
凝血酶原时间缩短。
监测:维生素A主要贮存在肝脏中,
血浆中的水平可能无法反映其真实浓度。
随访监测暗适应试验,
眼球震颤电动图,血浆胡萝卜素及维生素A含量测定。
历史
中国是记载维生素A治疗眼症最早的国家。很久以前就有中国人食用
糙米治疗夜盲症的记载,
唐朝名医
孙思邈在《
千金要方》中记载动物肝脏可治疗夜盲症《
黄帝内经》曰:“瞳子黑眼法于阴,白睛赤脉法于阳,阴阳合转而晴明。今阴弱而不能配阳,复兼气化不利,久则使双目渐失肝血肾精之充养而
失明。故法拟补肝肾,益精血,通气化为主,佐以明目养肝清肝之品,且郁多憔悴,故宜辅以舒肝解郁之药。”足见古方配伍之法记载维生素A治疗眼疾的历史。被人们称为医药之父的古希腊人
希波克拉底(Hippocrates)认为,各种动物肝脏是维生素A的最良好来源,可治疗夜盲症。但直到20世纪实验证明维生素A是一种单独的营养物质。
1913年,美国威士康星大学的E.V.麦科勒姆(E.V.McCollum)和戴维斯(Davis)与康涅狄格试验站的奥斯本(Osborne)和门德尔(Mendel)分别发现维生素A。研究小组各自的研究表明维生素A是脂肪食品中的膳食要素,他们还发现
黄油、
蛋黄和鱼肝油含维生素A。研究人员认为这种物质对辅助纯食物摄入很必要,称之为
脂溶性A。他们经典的症状叙述:“在不合理饲养的动物中以传染性眼病表现出的营养缺乏症”。1915年,他们提出缺乏
脂溶性维生素A可导致夜盲症。
1919年,美国威士康星大学的斯廷博克(Steenbock)及其同事注意到存在于
番薯、胡萝卜和玉米中一种能维持正常生长和繁殖的未知物质,后来证明是胡萝卜素。1920年,
英国科学家德拉蒙德(Drummond)建议把这种物质称为维生素A原。
1930年,英格兰的穆尔(Moore)证明前维生素就是
β-胡萝卜素,胡萝卜素是维生素A的
前体。
1931年,
瑞士研究员P.卡勒(P.Karrer)从鱼肝油中分离活性物质并测量了维生素A的
化学式,首先建立了维生素A的化学结构。与当年
维生素B2的研究工作一起他获得了
诺贝尔化学奖。然而,1937年以前P.卡勒还不能把从鱼肝油得到的
维生素A制成
晶体形式,直到1947年以前还不能合成。
1938年,
奥地利籍的
德国化学家理查德·库恩(
里夏德·库思)从事
类胡萝卜素以及维生素类的研究获得诺贝尔化学奖。
1967年,
哈佛大学的乔治格瓦尔德( Geovge Wald ) 博士从事维生素A的视觉作用研究项目获得
诺贝尔生理学或医学奖。
使用情况
据中国食品报报道,中国是少数可以生产全部
维生素种类的国家之一,已成为世界维生素生产中心,在多个维生素细分市场显示出国际竞争优势。中商产业研究院日前发布的《2022年中国维生素行业市场前景及投资研究报告》显示,中国维生素市场规模由2017年的34亿美元增长至2020年的37亿美元,复合年均增长率为2.9%,预计2022年中国
维生素市场规模将达38.6亿美元;而在维生素行业各细分品种中,维生素B族、
维生素e、
维生素c和维生素A市场份额最大,分别为33%、30%、21%和13%,其他维生素市场份额较小,总占比仅3%。
维生素A在中国食品行业需求占比7%。维生素A饲料需求结构中,猪饲料占比最大,为40%,因而维生素A市场运行情况与养殖业关联紧密。
维生素B各品类产能集中度高,前三位企业产能占比均超过了整体市场的一半,其中最高的是
生物素,产能集中度达90%。
维生素C产能集中度最低,前三位企业产能仅占43%,远低于其他同类产品。在行业
寡头垄断生产格局下,供应方对市场有极大的话语权,主要生产企业形成定价默契,尤其是市场低迷时行业内“价格同盟”强势有效。
动物用途:中华人民共和国农业农村部发布的《2021年饲料质量安全监管工作方案》报道,允许添加剂预混合饲料含有维生素A、
维生素D3、
维生素e、维生素B1、
维生素B2、
吡哆醇等物质供动物食用。
其他相关研究
抑制
胰脏癌扩散:胰腺癌是一种诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,2016年10月,
英国、
德国与
美国的研究人员发现,通过引发维生素A的代谢转化过程,其产生的全反式维甲酸能够有效阻止星状
细胞“改造”肿瘤周围环境,减少了
结缔组织形成,从而起到抑制胰腺癌扩散的效果。
膳食摄入
根据
中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《中国居民膳食营养素参考摄入量 第4部分:脂溶性维生素》,中国居民膳食
维生素A参考摄入值如下表所示:
注:
1.“—”表示未制定;a AI 值。
2.平均需要量(estimated
平均数 requirement,EAR):群体中各个体营养素需要量的平均值。
3.推荐摄入量(recommended nutrient intake,RNI):可以满足某一特定性别、年龄及生理状况群体中绝大多数个体需要的营养素摄入水平。
4.适宜摄入量 (adequate intake,AI):营养素的一个安全摄入水平。是通过观察或实验获得的健康人群某种营养素的摄入量。
5.可耐受最高摄入量(tolerable upper intake level,UL):平均每日可以摄入营养素的最高量。此量对一般人群中的几乎所有个体都不至于造成损害。
化学信息
分子式:C14H10Cl2NNaO2
分子量:318.13
性状:白色或类白色结晶性粉末,有刺鼻感与
引湿性;在
乙醇中易溶,在水中略溶,在
三氯甲烷中不溶。
化学性质:分子中含有多个共轭多
烯醇侧链,化学性质不稳定,易被空气中的氧或
氧化剂氧化,遇光易变质,易被紫外光裂解。在加热或有金属离子存在时更易被氧化变质,生成无活性的环
氧化物,如维生素A醛、
维生素A酸等。在三氯甲中能与
三氯化锑试剂发生化学反应,和三氯化锑中存在的亲电试剂氯化高锑(V)作用形成不稳定的蓝色
碳正离子,显蓝色后渐变为红色。在环己烷或
乙醇溶液中,最大的
吸收峰在325-328m。其
乙醇溶液在
盐酸催化下加热,可发生
脱水反应生成脱水维生素A,脱水维生素A在348、367和389nm波长处有最大吸收。
制备方法
BASF工艺
BASF公司于1971年开始工业化生产维生素A。以β-
紫罗兰酮为起始原料和
乙炔进行格氏(Grignard)反应生成乙炔-β-紫罗兰醇,选择性加氢得到
乙烯B紫罗兰醇,经Witting反应,在
醇钠催化下,与C5醛缩合生成维生素A
醋酸酯。
Roche工艺
罗氏制药合成工艺以β-紫罗兰酮为起始原料,格氏反应为特征,经
Darzens反应、格氏反应,选择性加氢、
羟基溴化、脱溴化氢完成了维生素A醋酸酯的合成。
Roche合成工艺的技术较为成熟,
收率稳定,各
反应中间体的立体构型比较清晰,且原料较易获得,但使用的原辅材料数量较大。该
技术路线是世界上维生素A厂商采用的主要合成方法。
相关人物
王成发教授(1906-1994)是中国著名的生化学家和
营养学家;在上世纪50年代初期,王成发教授率领以
顾景范教授为代表的军队营养工作者深入部队,开展了
维生素营养状况评价和需要量的研究,并创建了中国军队的营养供给量标准,为军队的现代化建设作出了重要贡献;此外,王成发教授为军队培养了许多营养工作者,后来成为各军、
兵种、
军医大学营养学科的带头人。
王成发教授先后建立了几种主要维生素营养状况的评价指标和标准,如用
血浆维生素A、维生素A耐量实验和生理盲点面积评价维生素A营养状况,用24小时全日尿、空腹2小时尿、负荷4小时尿评价维生素B1、B2和C营养状况,都建立了评价标准。在研究中发现维生素B2摄入量从每日0.5mg到2.5mg之间在1.2mg处存在扭转点,即为需要量;王德凯、
赵法伋在不同部队重复实验均得以证实。