该剧讲述了生在太医世家的
沈鱼欲为家族洗冤翻案，设局嫁入周府，后结识了齐璋、高墨两位胸怀大志的少年，四人联手探案，在一步步接近真相中卷起朝堂风云，也陷入情感纠葛的故事。
该剧讲述了太医世家嫡女
沈鱼（吴佳怡饰）为翻冤案设局嫁入周府，不料新郎
周悦（傅菁饰）实则女扮男装。两个女孩子发现彼此秘密后，结拜成姐妹，利用假夫妻关系互相掩护。同时，被荣王案牵连的齐璋（
谢彬彬饰）、高墨（
张思帆饰）也从不同方向开始暗查荣王案。两个女孩子在阴差阳错之下又与齐璋、高墨相识。齐璋小时候被沈鱼救过，当他再次遇到沈鱼的时候，就有一种熟悉的感觉。每当他看到沈鱼和周悦亲近的时候，心里总有吃醋的感觉。高墨是周悦的同窗，当他发现周悦不是男人之后，自己对于周悦的情感再也无法掩饰。之后四人从查荣王案时彼此怀疑、试探到联手探寻案件真相，在经过四人不断的努力下案件终于有了收获。就在案件一点一点清晰明了时，四人发现顾家的案件无法翻案的背后却指向了皇上与此同时皇上也察觉了四人已经查到自己。
于是皇上传沈鱼进宫，面对沈鱼的指责，皇上毫无怒意。沈鱼求皇上为顾家翻案，但皇上权衡之下没有答应。皇上认为如今新皇登基，大启国的国威和君威不能被动摇，现在边陲西境不平，万不能再因为翻案一事引得国体动荡。江山社稷安稳，需要很多人的牺牲，顾家的清白，现在已经关系到万千百姓的安稳。皇上也知道顾家是被冤枉的，但作为一国之君有很多事也很无奈。沈鱼听见皇上这样说，为了国家和百姓放下了顾家的这桩冤案失望的离开。
三年后，周悦成为了高墨的娘子。沈鱼回到京城，看到顾府恢复往日模样，堂中还多了父母及其多位顾家人的灵位，沈鱼流泪，这时齐璋出现，往日的记忆汹涌而来，他们还深爱着彼此。
2021年6月10日，《云中谁寄锦书来》古装造型拍摄剧照正式出炉。从造型上看出
周悦一角色为女扮男装，确实英气十足，还是有一些帅气的。
《云中谁寄锦书来》于2022年12月26日在芒果TV、
咪咕视频迎来会员收官，景气指数0.967，位列榜单第七，是当日三部收官剧中景气表现最高的一部剧。
剧中感情戏冗杂、繁复，也消解了浓厚的悬疑色彩。为推动主人公的情感路线，往往刻意制造降智的桥段，令人审美疲劳。可见，古装探案剧若想“
出圈”，需注重剧情悬浮、人设偏离等问题，并从文化、历史等层面加以挖掘，探索更多元的价值命题，使大女主剧拥有更丰富的内涵和视野。（光明网评）
该剧前期剧情流畅轻快，笑点密集且人物设定较为讨喜，演员演技虽不够细腻但也处于及格水准；但后期剧情走向略显俗套、拖沓，人物强行“降智”，与前期形成较大反差，造成该剧热度未能进一步发酵。但以缺少高话题主创团队的小成本甜宠剧而言，该剧获得目前口碑与热度已超出预期，题材内容上的创新尝试也可看出制作方的诚意。（网易评）