该剧主要讲述了一场车祸，六名幸存者被困神秘河谷，在求生路上他们陷入某种超自然现象的困局之中。他们惊觉自己已成为现实世界中的失踪人口。在危险又神秘整乘热应的河谷中展开了一场无法逃脱的自我救赎之旅 。
在山高谷深的高速路上，一辆城际大巴从路上翻落谷底，造成大规模的伤亡事件。事故的六位幸存者环顾四周，除了满地的尸体，只有一辆残破的大巴车。他们看不到救援人员，救援人员也发现不了他们，他们仿佛进到了另一个奇异的空间。
六位幸存者想尽一切办法向外界求援，却在电话中被告知整辆大巴所有的受伤人员皆被送往医院，只有六位乘客失踪了。侥幸存活下来的几个人中，每一个人都有无法告人的秘密，他们“各怀鬼胎”，小心翼翼的防范着彼此，一边努力的在整个山谷里寻找出路，为自己当前的生存问题用尽全力。一边要小心的防范自己多年前的过往被旁人发觉和说破，使得自己人生里最为隐秘和不堪的往事被公之于众。
最终，李翘（陈昊宇饰）、邹志明（刘畅饰）、
卢敏（
陈小纭饰）等几位幸存者终于破解了关于神秘河谷时空的秘密，成功地从这诡异的地方逃出，而此前陶自友（
张植绿饰）因为入室盗窃被房间主人发现，他与同伴大军为了自保，将房间主人撞死，并意外撞死了李翘前男友，真相揭开后，陶自友被绳之以法。
2003年12月23日深夜21时55分，
重庆市开县（今
开州区）
高桥镇罗家寨发生特大井喷事故，事故导致243人因
硫化氢中毒死亡、2142人因硫化氢中毒住院治疗、65000人被紧急疏散安置。而导演
王瑞新正是当年这场事故的亲历者，也是幸运儿。他是开县县城人，事故发生不久后，身边人都陷入恐慌时，赶上他要参加北京艺考，从而顺利离开开县，走向安全地带。这一遭经历对王瑞新来说，死里逃生算不上，但让当时的他一直心有余悸。悸的并不是自己性命，他事后一直在想，那些留在开县的人，要如何克服恐惧继续生活。此后的十几年，王瑞新兜兜转转做了很多工作，一直想把当时的心悸表达出来，从开始动笔到现在播出，大概是5年多的时间。这个就是做《失踪人口》的灵感和起源。
该剧于2018年12月在
云南省开机 。该剧于2019年2月宣布杀青。剧组历经
海南省、
广东省、
四川省、云南等多地
选景，最终辗转云南、四川、
上海市三地取景。为了贴合剧本中河谷的神秘险要，场景选址在云南省境内一处人迹罕至的山谷中。当地
平均海拔达到3000米，河谷间的落差也超过200米。高原空气稀薄日照强烈，演职人员出现不同程度的高原反应，加之较大的昼夜温差等因素，都影响着剧组人员的身体状态，但在如此恶劣条件下仍然完成了拍摄。 。
演员表演、镜头等部分，可圈可点，尤其是主要演员都出色地给出了完整的人物塑造，甚至做到让人能抛开逻辑问号沉浸在剧情里，带来不少惊喜感。（
澎湃新闻评）