《宿命之敌》讲述了1939年，为打击汪伪政府特务组织76号，
国民政府军事委员会调查统计局成立新安特训班的故事。主人公陈克海（高至霆饰）和方黎（
王森饰）成为伙伴，一起前往执行任务，希望能够为抗日救国做出贡献。然而，由于信仰和立场的差异，两人不得不站在对立面。在剧中，陈克海遇到了沈秋萍和田柳，他们之间展开了一段救赎和治愈的旅程。
1939年，为了打击汪伪政府特务组织76号，军统组织创办了新安特训班。陈克海（
高至霆饰）和方黎（王森饰)这对发小结伴加入特训班，立志为抗日救国贡献力量。然而，经历了特训班残酷的考验，陈克海逐渐看清了军统的真面目。最终一次刺杀任务的失败导致陈克海和方黎走上了不同的道路，彼此天各一方。
两年后，陈克海已经秘密加入共产党，并返回
上海市。他卧底潜入76号，却发现方黎已成为76号的处长，两兄弟此时走上了完全不同的人生道路。面对性格发生巨大变化的陈克海，方黎屡次试探他的忠诚，甚至安排女特务骆冰（张月饰）接近陈克海。陈克海身处敌营，危险四伏，但他临危不惧，在党组织的指导下化险为夷，为党派送出了宝贵的情报。陈克海的行动逐渐引发了方黎的猜忌和疑虑。最终，这对昔日的同窗知己，在抗日战争结束后，因为彼此的信仰不同，将迎来最终的决战。