严重急性呼吸综合征
由SARS冠状病毒引起的一种传染性肺炎
严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)是由SARS冠状病毒(SARS-CoV)引起的一种具有明显传染性、可累及多个脏器系统的特殊肺炎;曾称为传染性非典型肺炎,世界卫生组织(WHO)将其命名为严重急性呼吸综合征。SARS被列入《中华人民共和国传染病防治法》作为法定传染病进行管理,属于乙类传染病。其预防、控制措施采取甲类传染病的方法执行,是需要重点防治的重大传染病之一。
SARS-CoV是一种新型的正冠状病毒亚科,其抵抗力和稳定性要强于其他人类冠状病毒。SARS患者是导致疾病流行的最主要传染源。SARS主要通过短距离飞沫、接触患者呼吸道分泌物及密切接触传播。人群普遍易感,发病者以青壮年居多,儿童和老人少见。
SARS临床上以发热、乏力、头痛、肌肉关节酸痛等全身症状为首发症状,随后出现干咳胸闷呼吸困难等呼吸道症状,严重者导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
SARS诊断的总体原则是综合考虑流行病学史、临床表现、胸部X线影像学变化、一般实验室检查和SARS病原学检测的结果,并注意与其他类似的疾病进行鉴别。诊断的关键是SARS-CoV病原学相关检查。早期主要依据病毒相关的基因或抗原的检测,后期主要依据抗体的检测。
SARS的治疗原则是:早期发现、早期隔离、早期治疗。所有的患者应集中隔离治疗,疑似病例与临床诊断病例分开收治。对SARS尚无针对病因的治疗,主要是对症支持治疗和防治并发症。应避免盲目应用药物治疗。对重症患者的治疗要注意防治急性呼吸窘迫综合征和多器官功能障碍综合征。主要治疗措施包括氧疗、呼吸支持和使用糖皮质激素
SARS的预防和防控包括管理传染源、切断传播途径和保护易感人群等措施。SARS疫苗处于研制阶段,尚无效果肯定的预防药物可供选择。
SARS于2002年11月从中国广东省开始流行,从局部散发到局部暴发历时2个月,之后形成大流行,中国24个省区市均有病例报道。亚洲、美洲、欧洲等32个国家和地区均出现该病流行。呈现出典型的局部散发—局部暴发—大流行的传染病流行规律。
根据WHO于2004年4月21日公布的疫情,在2002年11月至2003年7月全球首次SARS流行中,全球共报告SARS临床诊断病例8096例,死亡774例。病例主要分布于亚洲、欧洲、美洲等地区。亚洲发病的国家主要为中国(包括内地(大陆)和香港特别行政区、澳门、台湾地区)、新加坡等。中国(内地(大陆)、香港、澳门、台湾)共发病7429例、死亡685例(分别占全球总数的91.8%和88.5%),病死率为9.2%;其余国家发病667例,死亡89例,病死率为13.3%。
命名
2002年11月起,从中国广东省开始流行一种新型呼吸道传染病,传染性强、发病急骤且病死率较高,抗生素治疗无效,其临床表现与其他非典型性肺炎相似,故称为传染性非典型肺炎(简称非典)。研究显示该病可能由一种新型冠状病毒(coronavirus)所致,该病毒可能来源于鸟纲啮齿动物。2003年2月世界卫生组织(WHO)将这种新型传染性疾病命名为严重急性呼吸综合征(SARS),从此SARS变成了专用疾病名称。
病因
病原体
SARS的病原是一种新型的正冠状病毒亚科,经分子生物学研究和抗体中和反应的研究,将其命名为SARS冠状病毒(SARS-CoV)。SARS-CoV与经典冠状病毒(HCoV-229E、HCoV-OC43等)仅有约60%核苷酸同源性。已知冠状病毒分为三群,因SARS病毒与其中任何一种都有明显区别,因此归为第四群。2017年12月,中国科学院武汉病毒研究所科研团队确定了SARS病毒来源,中华菊头蝠是2003年SARS病毒的自然宿主
电镜下SARS-CoV颗粒直径80~140nm,周围有鼓槌状冠状突起,突起之间的间隙较宽,病毒外形呈日冕状。SARS-CoV是一种单股正链RNA病毒,基因组全长29206~29736个核酸。基因组两侧为5'和3'端非编码区,中间为开放读码框架(ORF),编码膜蛋白(M)、突起蛋白(S)、核衣壳蛋白(N)等结构蛋白和RNA依赖的RNA聚合酶等非结构蛋白。
SARS正冠状病毒亚科的抵抗力和稳定性要强于其他人类冠状病毒。在干燥塑料表面最长可活4天,尿液中至少1天,腹泻患者粪便中至少4天以上。在4℃培养中存活21天,-80℃保存稳定性佳。56℃90分钟或75℃30分钟可灭活病毒。SARS-CoV对乙醚三氯甲烷、甲醛和紫外线等敏感。
发病机制
SARS的发病机制资料主要来源于细胞和动物模型上的研究结果。发病机制包括病毒的入侵、体内复制和扩散及体内致病过程等环节。
SARS-CoV对宿主细胞的入侵
S蛋白是影响SARS-CoV入侵和致病的重要因素。S蛋白通过受体介导的内吞作用使病毒侵入宿主细胞。细胞和动物模型研究发现,血管紧张素转化酶(ACE)的同源体ACE2是SARS-CoV的受体,是潜在的干预靶点。
体内扩散和致病过程
SARS-CoV经呼吸道进入,在呼吸道黏膜上皮内复制,进而引起病毒血症。SARS-CoV对人体细胞的感染是多器官的,肺部是最常见的受累器官。感染后的宿主细胞由于病毒复制而出现细胞溶解或凋亡,随后引发一系列炎症反应,众多炎症细胞和细胞因子参与其发病过程是导致多器官损害的重要原因。
SARS-CoV感染后导致明显的免疫功能异常,在SARS发生、发展过程中起一定作用,也是容易继发细菌感染的基础,并与患者预后有关。
危险因素
医务人员感染的危险因素
一般人群感染的危险因素
1.与患者或疑似患者的接触史
发病前20天有与确诊(或疑似)非典患者接触者,其发病的危险度是无接触者的22.9倍。该病的医院和家庭聚集性也证明了与患者或疑似患者的接触是主要危险因素。
2.生活或工作场所的不通风
非典流行期间,与患者或疑似患者接触时环境通风不良是主要的危险因素之一。
3.野生动物销售
该病的首发病例与野生动物销售有关,有研究表明有野生动物接触史者患病的比例比未接触者高1.5倍。
流行病学
流行特征
SARS流行未观察到有明确的地区性和时间性规律,更大的可能是属于偶然性。疾病在某些城市流行、存在家族聚集和医务人员聚集性的特点,都可能是与患者密切接触和防控措施落实不到位有关。观察到的一些人群特征,例如青壮年多于儿童,与野生动物接触的人员(如厨师、采购员等)发病率稍高等,但缺乏严格的对照数据。
发病情况
自2002年11月始,SARS从局部散发到局部暴发历时2个月,之后形成大流行,中国24个省区市均有病例报道。亚洲、美洲、欧洲等32个国家和地区均出现该病流行。呈现出典型的局部散发—局部暴发—大流行的传染病流行规律。
人群分布
研究数据显示,人群存在普遍易感性。男女之间发病无显著差别,男女比例约为1:0.87。儿童及成人(包括老年人)均有。发病年龄以15~59岁为高发,占病例总数的70%~80%。发病者以青壮年居多,儿童和老人少见。这与常见流感型肺炎有很大区别,后者以老年人及儿童较多。儿童发生SARS比率较低,有学者认为儿童上呼吸道感染(包括其他冠状病毒感染)发生频繁,由此产生的交叉免疫可能起保护作用。
非典疫情有很突出的职业特点,医护人员患病率较高,主要与患者近距离密切接触有关(在抢救进行有创机械通气的危重患者时,尤其易被感染)。疫情开始阶段,由于对该病缺乏认识,防护措施不足,导致医护人员大批受感染,曾占发病总数的30%~40%,采取了必要的防护措施后,医护人员感染率有所下降。
地区分布
根据WHO于2004年4月21日公布的疫情,在2002年11月至2003年7月全球首次SARS流行中,全球共报告SARS临床诊断病例8096例,死亡774例。病例主要分布于亚洲、欧洲、美洲等地区。亚洲发病的国家主要为中国(包括内地(大陆)和香港特别行政区、澳门、台湾地区)、新加坡等。中国(内地(大陆)、香港、澳门、台湾)共发病7429例、死亡685例(分别占全球总数的91.8%和88.5%),病死率为9.2%;其余国家发病667例,死亡89例,病死率为13.3%。中国内地总发病数达5327例,死亡349例,病死率为6.6%。病例主要集中在北京、广东省山西省内蒙古自治区河北省天津市等地,其中北京与广东共报告发病4033例,占内地总病例数的75.7%。
时间分布
从2002年11月起到2003年2月,在中国(包括香港特别行政区地区)、越南加拿大新加坡等多个国家有病例发现,SARS呈现全球流行的态势。发病主要集中在2003年3月中旬至5月中旬。6月份疫情得到有效控制。
死亡病例分布
2002至2003年流行中,WHO按年龄阶段进行分析,SARS病死率范围在0~50%之间。24岁及以下病例病死率小于1%;25~44岁的病死率为6%;45~64岁的病死率为15%;65岁及以上年龄组的病死率可超过50%。中国内地SARS的死亡率为0.024/10万,病死率为6.6%。死亡病例中老年人所占比例较大(60岁以上病人的病死率为11%~14%),其死亡人数约占全部死亡人数的44%)。随着年龄增加,病死率也增加。合并其他疾病如脑卒中糖尿病、心脏病、肺气肿、肿瘤等疾病的病人病死率高。
病理生理学
SARS-CoV感染可以累及全身多个器官,包括肺、心、肝、肾、脑、免疫器官、横纹肌等,多数以肺部和免疫系统病变最为严重。
以弥漫性肺泡损伤为基本特征,严重者可以导致ARDS(急性呼吸窘迫综合征)的改变。恢复期病变逐渐吸收好转,但部分病例出现明显的肺纤维增生,导致肺纤维化。
免疫器官
主要受累的免疫器官包括脾和淋巴结,表现为淋巴细胞的减少,甚至耗竭。脾小体不清,脾白髓萎缩,淋巴细胞稀疏,数量减少;红髓充血,出血、坏死明显,组织细胞增多。淋巴结淋巴滤泡均有不同程度的萎缩或消失,淋巴细胞分布稀疏,数量减少。
其他器官
全身多器官的病变可能是病毒感染的直接作用和/或炎症反应或并发症间接作用所致。死亡病例的尸体解剖的结果显示多个重要器官受累。
心脏
SARS患者心脏肥大比较常见,一般表现为左、右心均匀性增厚。心肌间质水肿较明显,间质可有散在淋巴细胞单核细胞浸润。部分病例可见心肌细胞空泡变性、灶性心肌炎改变或心肌小灶性坏死。
肝脏
多数病例可见肝细胞轻度水样变性、灶性脂肪变性和肝细胞索离解。汇管区有少量淋巴细胞浸润。部分病例可见明显的中央静脉周围肝细胞坏死。
肾脏
大部分病例可见肾小球明显充血,肾小管上皮细胞变性。部分病例肾小球毛细血管内可见广泛的纤维素性血栓,部分病例可见髓质内小灶状坏死及淋巴细胞和单核细胞浸润。
肾上腺
部分病例可见肾上腺皮髓质灶性出血、坏死、淋巴细胞浸润、皮质束状带细胞空泡变性和/或类脂含量减少。
脑组织可见不同程度的水肿,部分病例脑内可见散在的神经元缺血性改变,严重者甚至可见脑组织坏死,部分神经纤维可出现脱髓鞘
骨髓
多数病例造血组织中粒系及巨核细胞系细胞数量相对减少,部分病例红系细胞呈小灶状增生。
胃肠道
胃、小肠和结肠各段黏膜下淋巴组织减少,淋巴细胞稀少,间质水肿。部分病例胃可见浅表的糜烂或溃疡
传播机制
传染源
传染源包括2个方面:临床病例的主要传染源和SARS-CoV的自然来源。
主要传染源
从临床流行病学分析结果来看,SARS患者是导致疾病流行的最主要传染源。SARS患者的传染性存在个体差异,有的患者可造成多人甚至几十人感染(即所谓超级传播者现象),但有的患者却未传播任何人。这种传染性差异的具体机制尚不清楚。导致这种差异可能与病毒的基因突变、患者体内的病毒量和排出情况、环境因素(通风状况、易感人群的多少等)等有关。
SARS-CoV的自然来源
关于SARS-CoV的自然来源研究结果存在分歧。研究依据比较多的一个学说是野生蝙蝠携带有少量的SARS-CoV,但不发病。果子狸对SARS-CoV敏感,但自然状态下不携带病毒。在中国广东省野生动物市场中众多的野生动物混合存放,果子狸可感染SARS-CoV,并在种群中流性传播,人接触果子狸后发生呼吸道传播感染。广东省采取了严禁销售或食用果子狸的政策后没有发现新的SARS病例。
传播途径
呼吸道传播
短距离的飞沫传播是该病的主要传播途径。急性期患者咽拭子、痰标本中可以检测到SARS-CoV。病毒存在于患者的呼吸道黏液或纤毛上皮脱落细胞里,当患者咳嗽、打喷嚏或大声讲话时,飞沫直接被易感者吸入而发生感染。飞沫在空气中停留的时间短,移动的距离约2m,故仅造成近距离传播。气溶胶传播是另一种方式,易感者吸入悬浮在空气中含有SARS-CoV的气溶胶而感染。
消化道传播
患者粪便中可检出病毒核糖核酸,通过消化道传播可能是另一个传播途径。
直接传播
通过直接接触患者的呼吸道分泌物、消化道排泄物或其他体液,或者间接接触被污染的物品,亦可导致感染。多个案例证实SARS可以通过实验室传播。实验室工作人员在处理或接触含SARS-CoV的标本时,未遵循严格的生物安全操作规程而感染。
其他
患者粪便中的病毒污染了建筑物的污水排放系统和排气系统造成环境污染,可能造成局部流行。虽然患者有短暂的病毒血症,但SARS通过血液传播尚有争议。
临床表现
SARS的临床表现是一个动态的过程,可以人为地分为潜伏期、发病早期、进展期和恢复期,但各期之间并没有明确的界线。
临床分期
潜伏期
接触传染源后至发热开始,通常1~16天,常见为3~5天。此期基本无症状。
发病早期
一般为病初的1~7天。通常急性起病,以发热及相关症状为主。94.4%~100%的患者有发热,体温一般\u003e38℃,可伴有畏寒、肌肉酸痛、关节酸痛、头痛、乏力。在早期,使用退热药有效,逐渐出现难以用退热药控制的高热(但使用糖皮质激素可对热型造成干扰)。在这一时期,逐渐出现咳嗽,少痰,偶有血丝痰;偶有咽喉痛呼吸道症状,但常无上呼吸道卡他症状。部分患者出现腹泻、恶心、呕吐等消化道症状。
进展期
病程第8~14日。发热、乏力等感染中毒症状加重;呼吸系统症状逐渐明显,出现频繁咳嗽,气促和呼吸困难,略有活动则气喘、心悸病胸闷,肺实变体征进一步加重,被迫卧床休息。尤其是逐渐出现呼吸困难和低氧血症,少数患者(10%~15%)出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)而危及生命。在此期,通常出现多器官功能损害,包括心脏、肝、血液系统的异常。另外,也容易合并肺部或全身的细菌或真菌感染。使用有创通气是继发感染的危险因素。
恢复期
通常在病程15日以后,如果没有继发感染或合并症,病情逐渐稳定好转而进入恢复期。首先发热减退,肺的氧合功能稳定并逐步改善,各个器官功能开始好转,肺部炎症改变的吸收和恢复较为缓慢,体温正常后仍需要2周左右才能完全吸收恢复正常。恢复期的长短与病情严重程度有关。普通患者可能经历14~21日,但重症患者可能需要2个月或更长时间恢复。
轻型患者临床症状轻,病程短。重型患者病情重,进展快,易出现ARDS。儿童患者的病情较成人轻。孕妇患者,在妊娠的早期易导致流产,妊娠晚期孕妇的病死率增加。老年患者症状常不典型,例如不伴发热或同时合并细菌性肺炎等。有少数患者不以发热为首发症状,尤其是有近期手术史或有基础疾病的患者。
体征
SARS患者的肺部体征常不明显,部分患者可闻及少许湿啰音,或有肺实变体征。偶有少量胸腔积液的体征。
并发症
SARS的并发症一般发生在疾病高峰期之后。常见并发症包括肺部继发感染,肺间质改变,纵隔气肿、皮下气肿和气胸胸膜病变,心肌病变,骨质缺血性坏死等。
继发感染
肺部继发细菌感染是严重的并发症,可使病变影像的范围增大及病程延长。在疾病恢复过程中,继发感染可使肺内片状影像再次增多。少数病人的肺部继发感染也可引起空洞及胸腔积液,这种情况一般发生在病变后期。空洞可为单发及多发,病原诊断需要经相应的病原学检查。据报道也有并发脑内感染的病例。当病人出现中枢神经系统的症状和体征时,建议作颅脑CT或磁共振成像(MRI)检查。
肺间质改变
少数病人在肺内炎症吸收后较长时间内残存肺间质增生,表现为不规则的斑片和索条状影。肺间质纤维化表现为密度高的条索和蜂窝状影像,可引起牵拉性支气管扩张。肺间质纤维化的影像是不可逆的。
纵隔气肿、皮下气肿和气胸
纵隔气肿表现为纵隔间隙内有气体影,呈条状或片状,气体量较多时可位于食管气管、大血管等结构周围。皮下气肿较为明显。气胸的量一般较少。相当一部分病例的纵隔气肿、皮下气肿和气胸发生在使用呼吸机之后。
胸膜病变
肺内病变可引起邻近胸膜的局限性增厚,或轻度幕状粘连。胸膜改变可随肺内病变的吸收而消退。明显的胸腔积液较少见。
心影增大
可能为心肌病变所致。判断心影大小要根据标准的立位后前位X线胸片。在床旁X线胸片上判断心影大小要注意心脏横位及心影放大的影响。
骨缺血性坏死
病人在使用糖皮质激素治疗后若出现关节疼痛和活动受限等症状,需要作影像检查。MRI诊断骨质缺血性坏死的敏感性和特异性明显优于CT和X线平片检查。骨缺血性坏死多发生在髋关节,也可发生在膝、肩、、腕等关节。长骨干端和骨干缺血则发生骨梗死。
检查诊断
诊断的总体原则
诊断的总体原则是综合考虑流行病学史、临床表现、胸部X线影像学变化、一般实验室检查和SARS病原学检测的结果,并注意与其他类似的疾病进行鉴别。
流行病学上,需要注意近2周内是否有与SARS患者、野生动物接触史或到过SARS流行区域。临床表现和胸部影像学改变是诊断SARS的基本条件,但特异性不高。SARS-CoV病原学相关检查是诊断的关键。早期主要依据病毒相关的基因或抗原的检测,后期主要依据抗体的检测。
诊断标准
中华医学会制定的《传染性非典型肺炎(SARS)诊疗指南》中的诊断标准如下:
临床诊断标准
对于有SARS流行病学依据、有症状、有肺部X线影像改变,并能排除其他疾病诊断者,可以做出SARS临床诊断。
确诊标准
疑似病例
疑似病例的诊断标准主要用于有SARS流行期间,对非流行期间不适合。对于有SARS类似的临床表现和实验室结果,但缺乏明确的流行病学依据和病原学依据,可以作为疑似病例。需进一步行流行病学追访,并安排病原学检查以求印证。此外,有患者接触史的发热患者,即使早期尚无肺部X线影像学变化者,也应作为疑似病例处理。
医学隔离观察者
对于近2周内有与SARS患者或疑似SARS患者接触史,但无临床表现者,应自与前者脱离接触之日计,进行医学隔离观察2周。
病情严重程度评估
疾病严重程度的评估是SARS患者合理处置的基础。“非重症”的SARS病例主要是隔离和对症处理。重症SARS可能危及生命,需在有重症救护条件的医疗机构中密切监护。
根据《传染性非典型肺炎(SARS)诊疗指南》中重症的诊断标准,具备以下三项之中的任何一项,均可以诊断为重症SARS。
1.呼吸困难。成人休息状态下呼吸频率≥30次/min,且伴有下列情况之一:
①胸部X线片显示多叶病变或病灶总面积在正位胸部X线片上占双肺总面积的1/3以上;
②病情进展,48小时内病灶面积增大超过50%且在正位胸部X线片上占双肺总面积的1/4以上。
2.出现明显的低氧血症氧合指数(PaO2/FiO2)\u003c300mmHg(39.9kPa)。
3.出现休克或多器官功能障碍综合征(MODS)。
检查项目
包括一般实验室检查、胸部影像学检查和SARS病原学相关的检查。
一般实验室检查
外周血象白细胞计数
一般正常或降低;常有淋巴细胞计数减少(如淋巴细胞计数\u003c0.9x109/L);部分重症患者血小板减少
T淋巴细胞亚群计数
常于发病早期即见CD4+、CD8+细胞计数降低,两者比值正常或降低。
其他检查
包括肝功能、心肌酶、肾功能、血电解质等检查,在重症SARS中容易出现异常,需要动态监测。对于有呼吸困难的患者,外周血氧饱和度(SpO2%)动脉血气分析是判断肺的氧合功能和诊断ARDS的重要指标。
胸部影像学检查
与疾病的阶段和严重程度有关。主要特点是多肺叶受累和多样性,重症者可以发展为ARDS的表现。考虑到传染性的问题,通常用X线检查来评估。CT有助于发现早期病变并更加准确地评价,但不宜作为常规的检查。
发热至出现胸部X线片改变的时间
从发热至胸部X线片异常有一定时间差。回顾分析结果显示,开始发热后至少2~3日后才出现胸部X线片异常,最迟出现时间为10日左右。
早期改变
早期肺部影像学改变为不同程度的片状、斑片状磨玻璃密度影(如下图),少数为肺实变影。小片状淡薄斑片影难以在胸部X线片上发现,尤其是与心影和/或大血管影重合时。动态观察其变化(2~3日后复查)有利于准确判断。胸部CT有利于发现早期病变。
进展期
病变呈进展趋势,肺部阴影常为多发性(双侧多个肺叶受累)和多样性(毛玻璃影、斑片影、实变影同时存在)。部分病例进展迅速,短期内融合成大片状阴影,重症病例发展为ARDS的表现(如下图)。
恢复期
肺部病变逐渐吸收好转。与普通肺炎相比,病变的吸收相对缓慢,肺间质的改变或类似肺纤维化的改变需要经过1~2个月或更长的时间才完全吸收,部分患者遗留有肺纤维化(如下图)。
SARS并发症的影像学表现
在SARS的诊治过程中,除了注意评估SARS本身的病变外,还要注意评估是否有并发症的出现,如合并肺部细菌或真菌感染、自发性气胸纵隔气肿心力衰竭等。
病原学检测
病原学检测在确定SARS诊断中起关键的作用。早期诊断、快速诊断的检测方法也是落实“四早”防控原则(早发现、早报告、早隔离、早治疗)的关键步骤。
SARS-CoV 核糖核酸检测
采用real 时间 RT-PCR方法检测呼吸道分泌物和/或血液中是否有SARS-CoV的RNA。多次、多种标本、多种试剂盒检测和不同的实验室检测,可以减少污染导致的假阳性,对早期诊断有重要的价值。
血清血浆SARS-CoV核衣壳(N蛋白)抗原检测
采用双夹心ELISA法,以抗SARS-CoV N蛋白的单克隆抗体作为一抗、兔抗SARS-CoV N蛋白的多克隆抗体作为二抗、羊抗兔IgG抗体作为酶标记抗体。发病10日以内的阳性率可达80%以上,也是主要用于快速诊断的方法。
恢复期抗体检测
发病10~14日后,检测双份血清的抗SARS-CoV抗体阳转或4倍升高,是后期诊断的主要方法。如果超过28日抗体检测仍然阴性,结合临床,基本上可以排除SARS的诊断。
病毒分离培养阳性
可以作为确诊标准,但因其阳性率低且只能在特定实验条件下进行,该方法只能用于研究,不作为临床诊断标准。
鉴别诊断
多种肺部感染性疾病及非感染性疾病的临床表现和影像学异常与SARS有类似之处。系统的鉴别诊断和病原学检测是鉴别诊断的关键。
热伤风流行性感冒(流感)、人禽流感病毒、普通细菌性肺炎支原体肺炎肺炎衣原体肺炎军团菌属性肺炎、真菌性肺炎、普通病毒性肺炎、肺结核是需要与SARS进行鉴别的重点疾病。其他需要鉴别的疾病还包括艾滋病或其他免疫抑制剂(如器官移植术后等)病人合并的肺部感染、流行性出血热、肺部肿瘤、非感染性间质性肺疾病肺水肿肺不张肺栓塞肺血管炎、肺嗜酸粒细胞浸润症等。
感冒
普通感冒病人可有发热、咳嗽、外周血免疫细胞计数正常等表现,需与SARS早期相鉴别。与SARS的鉴别要点包括:热伤风发病时多伴有明显的上呼吸道卡他症状如鼻塞、流涕、打喷嚏等;胸部X线动态检查无异常发现;病程自限,预后良好,经对症治疗后临床症状可逐渐消失。
流感
流感于冬春季节高发,发热、头痛、肌痛、乏力等全身症状突出,外周血白细胞总数可正常或降低,重症病人可发生肺炎呼吸困难,有传染性,可引起暴发流行,抗生素治疗无效,因此需与SARS鉴别。
与SARS的鉴别要点包括:在全身症状之外常有明显的上呼吸道卡他症状;体格检查可有眼球结膜充血、眼球压痛、口腔黏膜疱疹等体征;外周血淋巴细胞比例常增加:发病48小时内投以奥司他韦(oseltamivir)可减轻症状、缩短病程;采用IFA法可从鼻咽洗液的黏膜上皮细胞涂片中检出流感病毒抗原;采用血凝抑制试验或补体结合试验检测急性期和恢复期血清,可发现流感病毒特异性抗体滴度呈4倍或以上升高。
人禽流感
禽流感具有传染性,重症病例(主要由H5N1亚型引起)可出现肺炎和ARDS,外周血白细胞计数及淋巴细胞计数也可减少,病死率高,应注意与SARS鉴别。
与SARS的鉴别要点包括:人禽流感病毒的传染源主要为已患禽流感或携带禽流感病毒的鸟纲(特别是家禽),详细询问病史可了解到相关的流行病学依据,包括发病前1周内曾到过禽流感暴发的疫区,或曾接触过被感染的禽类,或曾与被感染禽类的羽毛、排泄物、分泌物等有密切接触,或曾接触过不明原因病死禽类等;常有明显的流涕、鼻塞等上呼吸道卡他症状;发病48小时内应用抗病毒药物奥司他韦扎那米韦(zanamivir)可减轻病情、缩短病程、改善预后;采用IFA法或ELISA法可从呼吸道分泌物中检出禽流感病毒核蛋白抗原(NP)和H亚型抗原;发病初期和恢复期双份血清禽流感病毒抗体滴度呈4倍或以上升高。
细菌性肺炎
细菌性肺炎多以发热、咳嗽起病,胸部X线检查有炎症浸润影(可为大片实变影或小的斑片影),可伴头痛、肌肉酸痛、乏力等全身症状,部分重症病例可有气急、发,甚至出现中毒性休克,因此需与SARS鉴别。
与SARS的鉴别要点包括:细菌性肺炎无传染性,通常为散发病例,一般不会出现群体性发病;咳嗽时常有脓性痰,某些细菌性肺炎还常常有特征性的脓性痰,如铁锈色痰提示肺炎链球菌感染,果酱样痰提示肺炎克雷伯菌感染,黄色脓痰提示金黄色葡萄球菌感染,黄绿色脓痰提示铜绿假单胞菌感染;常有明显肺部体征,以局部湿啰音多见,部分病例可有肺实变体征;大多数病例往往同时有外周血免疫细胞计数升高和中性粒细胞比例增加,老年体弱者外周血白细胞计数可不升高,但一般均有中性粒细胞比例增加;胸部X线检查显示肺段或肺叶的大片实变影而不合并磨玻璃密度影;痰涂片革兰染色和痰细菌培养可发现致病菌;合理选择抗菌药物进行治疗可迅速控制体温,并促使肺部阴影迅速吸收。
肺炎支原体肺炎和肺炎衣原体肺炎
多呈散发,也可在学校或社区中发生小规模流行。常见的临床症状包括发热、干咳咽喉痛、声嘶、头痛、肌痛、乏力等,外周血免疫细胞计数和中性粒细胞比例大多正常,肺部病变的X线影像常为斑片状浸润,而且往往吸收较慢。因此,单纯依据临床症状、血常规及胸部X线检查常较难与SARS鉴别。
与SARS鉴别诊断的关键是特异性血清抗体检测和抗菌药物的治疗效果。血清肺炎支原体特异性IgM阳性,或双份血清肺炎支原体特异性IgG滴度升高≥4倍,可诊断为近期支原体肺炎。微量免疫荧光试验血清肺炎衣原体特异性IgG≥1:512或特异性IgM≥1:32,或双份血清抗体滴度升高≥4倍,可诊断为近期肺炎衣原体感染。大环内酯类药物或新喹诺酮类药物治疗有效,有助于明确肺炎支原体肺炎或肺炎衣原体肺炎的诊断。
军团菌性肺炎
好发于夏秋季,多见于中老年人,可在中老年人比较集中的单位如托老所中发生暴发流行。以高热起病,头痛、乏力、肌痛等全身中毒症状较重,呼吸道症状相对较轻,但重症病例可出现呼吸困难,可伴有相对缓脉、精神症状、水样腹泻消化道症状,部分病例继发肾功能损害,胸部X线检查早期为外周性斑片状浸润影,病变进展可累及双肺,胸腔积液并不少见。大环内酯类药物、新氟喹诺酮类药物、利福平、多西环素等抗菌药物治疗有效。确诊有赖于血清学检查,IFA法血清特异性抗体阳性且双份血清抗体滴度升高≥4倍,可明确诊断。
真菌性肺炎
为散发病例,不会出现群体性发病。常见于体质较差或有严重基础疾病者,真菌感染前往往有较长时间使用广谱抗生素、糖皮质激素免疫抑制剂的病史,起病相对缓慢,虽有发热,但体温多呈渐进性升高。痰多而黏稠、不易咯出是其重要的临床特征。胸部X线检查可发现斑片状浸润影,重者可累及双肺。痰培养有真菌生长、痰涂片发现真菌菌丝是诊断真菌性肺炎的重要依据。抗真菌药物治疗有效有助于其与SARS的鉴别。
普通病毒性肺炎
常见的致病病毒包括腺病毒科鼻病毒呼吸道合胞病毒等,多发生于冬春季,散发病例居多,但也可在婴幼儿或老人比较集中的单位发生暴发流行。常以发热起病,出现肺炎前往往有咽干、咽喉痛、鼻塞、流涕等上呼吸道感染症状,咳嗽通常为干咳,可有气急、胸痛和咯血丝痰等症状,重症病例可有显著呼吸困难。肺部病变主要为间质性肺炎,严重时表现为双肺弥漫分布的网结节状浸润影。外周血免疫细胞计数正常或减少,但淋巴细胞计数往往相对增多,与SARS有所区别。血清特异性病毒抗体检测有助于明确诊断和与SARS鉴别。
肺结核
多为散发病例。起病大多较为隐匿,病情进展较SARS慢,发热往往有一定规律,多为午后低烧,持续高热相对较为少见,常有体重减轻、乏力、盗汗、食欲减退等结核病中毒症状。血白细胞一般正常。胸部X线影像有一定特征,病灶多位于双上肺,形态不规则,密度不均匀,可有空洞和钙化。皮肤结核杆菌纯蛋白衍生物(PPD)试验、血清结核抗体检测、痰集菌找抗酸杆菌有助于鉴别诊断,必要时可进行诊断性抗结核治疗。
治疗
临床疑似病例的处理
SARS的排除标准如下:
治疗总原则
早期发现、早期隔离、早期治疗。所有的患者应集中隔离治疗,疑似病例与临床诊断病例分开收治。重型患者治疗中要注意防治急性呼吸窘迫综合征和多器官功能障碍综合征(multiple organ disfunction 综合征,MODS)。做好护理工作和心理治疗在治疗中具有很重要的作用。
对SARS尚无针对病因的治疗,主要是对症支持治疗和防治并发症。应避免盲目应用药物治疗。尤其应避免多种药物(如抗生素、抗病毒药、免疫调节剂、糖皮质激素等)长期、大剂量地联合应用。
一般治疗与病情监测
注意休息,维持水、电解质平衡,避免用力和剧烈咳嗽,密切观察病情变化(不少病人在发病后的2~3周内都可能属于进展期)。一般早期给予持续鼻导管吸氧(吸氧浓度一般为1~3L/min)。每日检测脉搏容积血氧饱和度(SpO2),定期复查血常规、尿常规、血电解质、肝肾功能、心肌酶谱、T淋巴细胞亚群(有条件时)和胸部X线片等。
对症治疗
抗病毒治疗
尚未发现针对SARS-CoV的特异性药物。临床回顾性分析资料显示,利巴韦林等常用抗病毒药对SARS无效。蛋白酶抑制剂类药物洛匹那韦(Lopinavir)及利托那韦(Ritonavir)的疗效尚待验证。
免疫治疗
胸腺肽、干扰素、静脉用丙种球蛋白等非特异性免疫增强剂对SARS的疗效尚未肯定,不推荐常规使用。SARS恢复期血清的临床疗效尚未被证实,对诊断明确的高危患者,可在严密观察下试用。
抗菌药物的使用
使用抗菌药物的应用目的主要有两个,一是用于对疑似病人的试验治疗,以帮助鉴别诊断;二是用于治疗和控制继发细菌、真菌感染。鉴于SARS常与社区获得性肺炎(CAP)相混淆,而后者常见致病原为肺炎链球菌、肺炎支原体流感嗜血杆菌等,在诊断不清时可选用新诺类或β-内胺类联合大环内类药物试验治疗。继发感染的致病原包括革兰阴性杆菌、耐药革兰阳性球菌、真菌及结核分枝杆菌,应有针对性地选用适当的抗菌药物。
中医药治疗
SARS属于中医学瘟疫热病的范畴。不少中医学的名家提出“重祛邪、早扶正、防传变”的治疗原则。在北京的中药治疗的研究结果表明,中药治疗对改善症状有一定的作用。
心理治疗
对疑似病例,应合理安排收住条件,减少病人担心院内交叉感染的压力;对确诊病例,应加强关心与解释,引导病人加深对该病的自限性疾病和可治愈性的认识。
重症SARS的治疗
重症患者治疗的核心的问题是ARDS及多器官功能损伤(MODS)的处理。
密切监护
重症患者应加强对生命体征、SpO2%、器官功能、血糖和水电解质平衡、继发肺部感染等的监护和评估。
氧疗和呼吸支持
1.氧疗
低氧血症者,通常需要较高的吸入氧流量,使SpO2%维持在93%或以上,必要时可选用面罩吸氧。应尽量避免脱离氧疗的活动(如上洗手间、医疗检查等)。
2.无创正压人工通气(NPPV)
NPPV可以改善呼吸困难的症状,改善肺的氧合功能,有利于患者渡过危险期,有可能减少有创通气的应用。
A.应用指征:
①呼吸频率\u003e30次/min;
②吸氧5L/min条件下,SpO2%\u003c93%。
B.禁忌证:
①有危及生命的情况,需要紧急气管插管
③呕吐、上消化道出血;
④气道分泌物多和排痰能力障碍;
⑤不能配合NPPV治疗;
⑥血流动力学不稳定和有多器官功能损害。
C.模式选择和参数设置:
①持续气道正压通气(CPAP),常用压力水平一般为6~12cmH20(0.59~1.18kPa);
②压力支持通气(PSV)+呼气末正压通气(PEEP),PEEP水平一般4~10cmH2O(0.39~0.98kPa),吸气压力水平一般10~18cmH2O(0.98~1.76kPa)。吸入气氧浓度(FiO2)调节以可以维持动脉血氧分压(PaO2)≥70mmHg(9.33kPa),或SpO2%≥93%为标准。如果FiO2\u003e60%仍然无法达到上述目标,需要考虑气管插管和有创通气。
D.注意事项:
①选择合适的密封性好的鼻罩或面罩;
②全天持续应用(包括睡眠时间),间歇应短于30分钟;
③咳嗽剧烈时应考虑暂时断开呼吸机管道,以避免气压伤的发生;
④若治疗后2小时仍没达到预期效果(SpO2%≥93%,气促改善)或治疗过程中病情恶化,应尽快考虑改为有创通气。
3.有创正压通气
SARS患者气管插管有创正压通气的指征为:
①使用NIPPV治疗不耐受,或病情进一步恶化;
②有危及生命的临床表现或多器官功能衰竭,需要紧急进行气管插管抢救。有创通气应该按照ARDS的通气策略进行,即“肺保护性通气策略”、合理的PEEP设置和镇静药物的使用。
糖皮质激素的使用
糖皮质激素在SARS中的应用是具有争议的问题,与应用的指征、剂量和疗程有关。广州的SARS病例回顾分析的结果显示,在达到ARDS的诊断标准的患者中使用激素(最高使用平均日剂量为2mg/kg,3~5日减量1/3,总疗程一般不超过4周)可以降低病死率和缩短住院时间,但不支持在非重症的SARS患者中使用。
应用糖皮质激素的目的在于抑制异常的免疫病理反应,减轻严重的全身炎症反应状态,防止或减轻后期的肺纤维化。具备以下指征之一时可考虑应用糖皮质激素
成人推荐剂量相当于甲泼尼龙2~4mg·kg-1·d-1,具体剂量可根据病情及个体差异进行调整。少数危重病人可考虑短期(3~5天)甲泼尼龙冲击疗法(500mg/d)。开始使用糖皮质激素时宜静脉给药,当临床表现改善或X线胸片显示肺内阴影有所吸收时,应及时减量停用。一般每3~5天减量1/3,通常静脉给药1~2周后可改为口服泼尼松或泼尼松龙,一般不超过4周,不宜过大剂量或过长疗程。应同时应用制酸剂和胃黏膜保护剂,还应警惕骨缺血性改变和继发感染,包括细菌或/和真菌感染,以及原已稳定的结核病病灶的复发和扩散。
临床营养支持
由于大部分重症病人存在营养不良,因此早期应鼓励进食易消化的食物。当病情恶化不能正常进食时,应及时给予临床营养支持,采用肠内营养与肠外营养相结合的方法,非蛋白热量105~126kJ(25~30kca1)·kg-1·d-1,适当增加脂肪的比例,以减轻肺的负荷。中/长链混合脂肪乳剂对肝功能及免疫功能的影响小。蛋白质的入量为1.0~1.5g·kg-1·d-1,过多对肝肾功能可能有不利影响。要补充水溶性和脂溶性维生素。尽量保持血浆白蛋白在正常水平。
预防和治疗继发感染
重症病人通常免疫功能低下,需要密切监测和及时处理继发感染,必要时可慎重地进行预防性抗感染治疗。
预防
SARS作为一种传染病,其预防和防控可以从三个方面入手,即管理传染源、切断传播途径和保护易感人群。在管理传染源方面,重点是避免接触野生动物、及时发现和隔离SARS患者(包括疑似病例)。在切断传播途径方面,重点应该做好收治医院的感染控制流程和医务人员的防护。在减少易感人群方面,重点是发展疫苗和抗SARS-CoV血清的研发工作。
管理传染源
疫情报告
2003年4月中国将SARS列入法定传染病管理范畴。2004年12月新《中华人民共和国传染病防治法》将其列为乙类传染病,但其预防、控制措施采取甲类传染病的方法执行。发现或怀疑该病时应尽快向卫生防疫机构报告。做到早发现、早报告、早隔离、早治疗。
隔离治疗患者
对临床诊断病例和疑似诊断病例应在指定的医院按呼吸道传染病分别进行隔离观察和治疗。同时具备下列3个条件方可考虑出院:
隔离观察密切接触者
医学观察病例和密切接触者,如条件许可应在指定地点接受隔离观察,为期14天。在家中接受隔离观察时应注意通风,避免与家人密切接触。
切断传播途径
1.社区综合性预防加强科普宣传,流行期间减少大型集会或活动,保持公共场所通风换气、空气流通;注意空气、水源、下水道系统的处理消毒。
2.保持良好的个人卫生习惯不随地吐痰,流行季节避免去人多或相对密闭的地方。有咳嗽、咽喉痛呼吸道症状及时就诊,注意戴口罩;避免与人近距离接触。
3.严格隔离患者医院应设立发热门诊,建立该病的专门通道。收治SARS的病区应设有无交叉的清洁区、半污染区和污染区;病房、办公室等均应通风良好。疑似患者与临床诊断患者应分开病房收治。住院患者应戴口罩,不得随意离开病房。患者不设陪护,不得探视。病区中病房、办公室等各种建筑空间、地面及物体表面、患者用过的物品、诊疗用品以及患者的排泄物、分泌物均须严格按照要求分别进行充分有效的消毒。医护人员及其他工作人员进入病区时,要切实做好个人防护工作。须戴12层面纱口罩或N95口罩,戴帽子和眼防护罩以及手套、鞋套等,穿好隔离衣,以期无体表暴露于空气中。接触过患者或被污染的物品后,应洗手。
4.实验室条件要求必须在具备生物安全防护条件的实验室,才能开展SARS患者人体标本或病毒株的检测或研究工作,以防病毒泄漏。同时实验室研究人员必须采取足够的个人防护措施。
保护易感人群
尚无效果肯定的预防药物可供选择。2004年5月,中国开始了全球首次SARS灭活疫苗的人体试验。虽然全球SARS疫苗研制取得了很大的进展,但要真正用于人群的防护,还有待时日。研究表明,正确使用干扰素对SARS-CoV的感染有一定的预防作用。
预后
尽管世界卫生组织报道的全球SARS的病死率为9.3%,但中国广东报道病例的病死率只有3.8%。在广州市的401例确诊病例(恢复期抗SARS-CoVIgG抗体阳转)中,病死率为6.23%。总的来说,多数SARS患者可以康复。
在广州市的随访调查中显示,采用MRI调查发现股骨头缺血性坏死率为3.2%,但多数没有症状,3~4年的随访影像学的异常逐渐好转。部分患者留有肺纤维化,但多数肺功能的损害属于轻度限制性通气功能障碍伴轻度的弥散功能下降,对生活质量无明显影响。此外,部分患者还有心理障碍等问题。
此外,基础疾病和因素可能增加SARS的病死率,包括:
①年龄\u003e50岁;
②存在心、肾、肝或呼吸系统的严重基础疾病,或患有恶性肿瘤、糖尿病、严重营养不良、脑血管疾病等其他严重疾病;
③近期外科大手术史;
④外周血淋巴细胞总数进行性下降或血小板降低;
⑤经积极治疗,血糖仍持续居高不下。
恢复期的病情转归
肺功能和肺纤维化样病变
广州市和北京两组大样本的随诊结果表明,在出院后初期,相当数量的SARS病人仍遗留有胸闷气短和活动后呼吸困难等症状,X线胸片、HRCT(高分辨CT)可发现不同程度的肺纤维化样改变和肺容积缩小,血气分析可有PaO2下降,肺功能检查显示限制性通气功能(包括肺总量和残气量)障碍和弥散功能减退。但是,随着出院时间的延长,多数病人遗留的症状可逐渐减轻直至消失,肺功能可逐渐恢复,肺纤维化样病变也可逐渐吸收,这与其他原因引起的肺纤维化有显著区别。
肝肾功能损害
部分SARS病人在出院后遗留有肝肾功能损害,但原因尚不完全清楚,不排除药物性损害的可能。其中,以肝功能异常较为常见,主要表现为丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的异常,大多程度较轻,无须处理,少数需要护肝治疗。随着出院时间的延长,一般均可恢复正常,很少遗留持久性肝功能损害。SARS病人出院后应定期复查肝肾功能,直至正常或明确有其他原因为止。
骨质缺血性坏死
骨质缺血性坏死在SARS病人恢复期并非罕见,尚未证实此种异常表现与SARS病变波及骨骼有关。多因素回顾性分析的结果表明,骨质缺血性改变与激素使用量有明显相关性。主要发生于长期大剂量使用糖皮质激素的病人,防治的关键在于严格掌握糖皮质激素的使用指征、控制糖皮质激素的剂量和疗程。对于长期大剂量使用糖皮质激素的病人,出院后应定期复查,必要时进行骨关节MRI检查,以早期发现骨质缺血性坏死。
血清特异性IgG抗体的变化规律
SARS病人出院早期,血清特异性IgG抗体仍然保持着较高的滴度,平均出院后1个月左右达到高峰,此后1年内定性检测仍呈阳性,但抗体滴度开始出现下降趋势,其长期变化规律仍有待于进一步研究。
恢复期心理障碍
特征
根据现有的调查结果,相当一部分SARS病人在出院后仍然存在着心理障碍,值得关注。其心理障碍主要具有以下特征:
1.行为层面:SARS病人康复后不敢像以前一样随便探亲访友,担心受到别人的拒绝;外出时不敢靠近人群,害怕可能再被传染上什么疾病;回家后过分注意清洁,仔细洗衣洗手,惟恐将外界的细菌、病毒带回家来;对自己的健康状况十分敏感,害怕SARS后遗症的出现。
2.情绪层面:SARS病人因为还没有完全被周围的朋友和邻居所接纳而感到自卑、苦恼和难过;对曾经感染SARS的可怕经历不能忘却,时时浮现在脑海中的情景令他们感到痛苦不堪;对自身健康的过分敏感使他们对外界一直保持较高的警惕,害怕再次发生类似的可怕经历,因而时常感到焦虑,也对自己目前生活中出现的许多不适应的行为感到苦恼。
3.认知层面:部分病人认为患上SARS的原因是自己没有采取较好的防护措施,患病是对自己的一种惩罚;认为朋友和同事以前对自己那么好,可现在都不理不睬,周围的人也不接纳自己,社会变得不那么美好;认为SARS不会就这样消失了,随时还有可能再来,一定要采取更好的防护措施以避免它的发生;认为自己身上一定还有后遗症,因此总是感到躯体不适等等。
4.常见的心理疾病:SARS恢复期病人常见的心理疾病主要包括抑郁症强迫症、焦虑症、恐怖症和创伤后应激障碍(PTSD)等。
产生以上这些心理障碍,既有因疾病本身造成的生理乃至心理异常,也有因使用药物造成的不良反应。特别是大剂量、长疗程应用糖皮质激素,在停用药物后可产生一系列症状,如乏力、情绪低落等。
干预方案
1.门诊随访:对于已出院的SARS病人,采用跟踪随访的方式让他们定期到心理门诊复查,填写症状自评量表(SCL-90)、创伤后应激障碍调查量表、焦虑自评量表(SAS)和抑郁自评量表(SDS)等量表,动态了解其心理状况,同时采用面谈方式简要了解其是否需要心理帮助,对每一例随访个体建立一套相对完整的心理健康档案,对于需要帮助的个体预约到门诊进行咨询和治疗。
2.门诊心理咨询与治疗:可采用个体咨询治疗与小组咨询治疗相结合的方式,有针对性地解决病人存在的心理问题,例如解释恢复期病人不具有传染性等。必要时可采用改善症状的药物以配合心理治疗。对于受一些因素影响不能来门诊进行咨询的病人,可以通过电话咨询的方式对他们进行个体心理咨询和治疗。
3.集体心理教育:经过较多人次的门诊心理咨询与治疗后,根据SARS恢复期病人在不同时期存在的心理问题开设有针对性的集体心理健康教育,帮助他们了解自己并学会一定的自我调适方法。
随诊建议
SARS病人出院后应在有条件的单位集中进行随诊。病人出院2个月内每2周至少应随诊1次,出院2个月后可视个体情况适当延长随诊时间,必要时应坚持随诊至出院后1年。随诊项目应包括:
历史
流行过程
2002年11月16日,中国广东佛山的一位病人出现了发热、头痛、干咳、乏力等症状入院救治,后被认为是非典型肺炎(SARS)的首例感染者。2002年12月15日,一位高烧一周、咳嗽不止的广东河源籍病人住进了河源市人民医院,病情危重,紧急转院至中国人民解放军南部战区总医院。在广州军区总医院治疗期间,河源市出现了11例类似病例,都是与这位病人有过密切接触的人,其中8人是河源市人民医院的医护人员。该患者于2003年1月10日康复出院,后被认定为中国首例非典型肺炎报告病例。
2003年初,这种不明原因的疾病开始悄然流行,暂时局限于广东省省内。前往医院就诊的患者表现出高热不退、呼吸困难、肺部严重感染等症状,而且具有很强的传染性,与病人密切接触的医护人员、家属通常都会被感染。病原体未知,无法对症治疗,多种抗生素药物都无效,患者病死率高于一般肺部感染性疾病患者。
2003年1月21日,广东省的呼吸科专家在中山会诊后,广东省呼吸疾病研究所所长钟南山拟写了《省专家组关于中山市不明原因肺炎调查报告》,在报告中,他把这种“怪病”叫做“非典型性肺炎”。2003年1月22日“非典”正式得名。钟南山成为在中国内地发现非典疫情的第一人。疫情之初,由于病因不明,汇报机制不清,这种传染病没太多人知道。但也因为病原体不明确,传染途径不确定,这一疾病的传播没有得到有效的防控,感染病例数量不断上升,逐渐蔓延到各大城市。
2003年2月21日,广州孙逸仙纪念医院的一位退休人员到达香港特别行政区并入住香港京华国际酒店,后确诊为非典患者并传染给同一楼层多名旅客,旅客归国后陆续发病,由此引发SARS的全球流行。2月下旬,越南河内发现首例患者,患者是一名美国商人,曾短暂逗留香港,随后河内当地医院多名医务人员受到感染。常驻河内的无国界医生组织传染病专家卡罗·卡洛·乌尔巴尼(Carlo Urbani)参与了当地患者的抢救治疗,乌尔巴尼认为这种病不是寻常的肺炎,也不是禽流感,而是一种新的病毒感染导致的疾病,他将这一新的疾病情况汇报给了世界卫生组织(WHO)并报告了当地病情,这是中国之外首例SARS的报告。美国商人最终病重不治身亡,乌尔巴尼也因感染病毒于3月29日去世。临终之前他留下遗愿,将肺部组织捐出来,供科学研究使用。
3月初,北京、台湾等地均接报了第一例输入性非典病例,3月10日香港特别行政区媒体通报威尔斯亲王医院出现10多名医护人员感染病例,并发现该病具有传染性。3月12日,WHO正式发出该流行病的全球警报,15日正式将该病命名为严重急性呼吸综合征(SARS)。3月15日后,世界很多地方都出现了"严重呼吸系统困难症(SARS)"的报道,从东南亚传播到澳大利亚欧洲和北美,印度尼西亚菲律宾新加坡泰国越南美国加拿大等国家都陆续出现了多起非典型肺炎案例。世界卫生组织在2003年4月2日进入中国广东省进行协助调查处理,后于4月15日将新加坡、台湾、多伦多、越南河内及疫情始爆发地区的中国广东省、山西省香港特别行政区列为疫区。
2003年5月上旬,SARS在中国呈现高峰期,北京和香港的疫情最为严重。进入2003年夏季,感染SARS的患者与日递减,疫情得到完全控制;到2003年7月5日台湾地区最后一个宣布解除非典警报,WHO宣布全球首次SARS流行结束。
在此之后,全球又陆续发生几起SARS感染发病事件。2003年9月8日,新加坡确诊1例SARS病例,认为是SARS-CoV实验室感染。2003年12月17日,台湾发生另1例实验室感染病例。2003年12月25日至2004年2月2日,广东省广州市报告了4例SARS病例,4例病人的症状轻微、均没有发现明确的传染来源、没有传染给别人,均经实验室确诊。4例病人均无外出史和野外活动史,其中有1例病人可能有、2例病人可疑有野生动物接触史。2004年3月25日至4月17日,中国内地也发生一起因实验室感染引起的SARS暴发疫情。疫情涉及安徽、北京两地,共发现9例病人,死亡1例。首发病例因实验室感染发病,并造成2例接触者感染发病。这2例二代病例中1例死亡,另1例又造成5例接触者感染发病。在此传播链之外,还有1例实验室感染病例,但未造成继发感染。
病毒确定
2003年1月,广州呼吸疾病研究所和广东省疾病预防控制中心对病原体进行了排查,军团菌属支原体、病毒等都是排查的对象。随着疫情迅速蔓延,研究者们意识到,这很可能是一种未知病毒。
2月18日中国疾病研究中心病毒研究所通过电镜从两例尸解标本中发现衣原体,宣布广东非典型肺炎病原基本确定为衣原体。这一发现在很大程度上影响甚至决定了中国国内针对非典的治疗方案和预防路线。衣原体感染通过使用抗生素就可以有效控制,至少能起到减轻病症的作用。因此当时几乎所有住院治疗的非典患者都采用大剂量抗生素治疗,但结果发现不仅无效,还对身体造成了伤害。时任广州市呼吸疾病研究所所长钟南山在广州指挥非典防治工作,对病原体的认定公开提出了不同意见,认为这应该是一种未知病毒感染引发的疾病。
3月17日,WHO联合全球9国11个实验室组成联合网络,协作攻关,查找SARS病原。3月18-22日,联合网络中若干实验室提出SARS的病原可能是副黏液病毒;3月19日,WHO宣布检测显示导致SARS的病原体不同于人类已知的病毒与细菌,很可能是一种未知的新病原体。直至28日,香港大学首先宣布已从患者组织标本中分离出正冠状病毒亚科,并推测为致病病原,但该报道未引起广泛注意。
中国军事医学科学院与深圳华大基因研究院展开了合作。华大基因在36小时内完成4株病毒的基因组序列测定,并在96个小时内迅速研制出冠状病毒抗体检测酶免诊断试剂盒,成为全球首个研发出检测试剂盒的团队。
4月13日,加拿大BC肿瘤研究所基因组科学中心首先完成了该病毒的全基因组测序;16日,荷兰科学家成功建立冠状病毒实验的动物模型,终于确证了导致全球肆虐的SARS病症由一种类SARS病毒引发,当天,WHO基于上述研究成果,在日内瓦正式宣布一种新型冠状病毒为SARS的病原,并命名为SARS-CoV。SARS病原体被解析后,治疗和预防措施才算走上正轨。
病毒来源
SARS病毒属于在人体中从未见过的一种正冠状病毒亚科,在广东省最初出现人感染病例的地点附近,有一些野生动物被当作野味出售,于是有人猜测,这种病毒可能来自野生动物。
香港大学公共卫生学院与深圳市疾控中心做了一次调研,对深圳东门农贸市场出售野味的商贩和摊位上的野生动物进行了检测。研究者发现,从事野生动物营生的人中,部分人体内已具有SARS病毒抗体。研究者还在果子狸、貉和鼬獾体内发现了冠状病毒或对应抗体。其中,果子狸体内携带的冠状病毒与SARS病毒有99.8%的相似性,区别仅在于多了长度为28个碱基的基因片段,基本上能确定和人感染的冠状病毒是同源的。
研究人员还发现,只有广东省的果子狸才携带SARS病毒,其他地区的果子狸则没有。这就意味着果子狸只是中间宿主而非源头。过往的病毒研究已经显示,具有特殊免疫系统的蝙蝠是多种病毒的自然宿主,于是许多研究者开始把目光转向了蝙蝠。
2005年,中国科学院武汉病毒研究所石正丽带领的国际团队发现从菊头蝠科身上分离出的正冠状病毒亚科SARS病毒类似,菊头蝠身上也存在冠状病毒的抗体,这说明菊头蝠是冠状病毒的宿主。虽然有一株病毒与SARS病毒的相似性达到92%,但仍有不小的差异,人类所感染的冠状病毒只是菊头蝠体内冠状病毒的一个分支。该团队推测,这种蝙蝠是SARS样冠状病毒的自然宿主,但这些病毒与造成2003年非典疫情的冠状病毒仍有差异。
2013年,这一国际团队在中国云南一个洞穴里的蝙蝠中,分离出中华菊头蝠身上携带的正冠状病毒亚科SARS病毒高度相似,因此提出SARS病毒的自然宿主是中华菊头蝠,之前被高度怀疑的果子狸是SARS病毒的中间宿主。2017年12月,石正丽团队在众多中华菊头蝠携带的冠状病毒中,分离出了15株SARS样冠状病毒菌株,发现SARS病毒中的所有基因都能在菊头蝠所携带的这些冠状病毒中找到,多次基因重组实验和比对结果显示,这15株病毒中的一些能通过基因重组构成SARS病毒的毒株,因此正式确认,中华菊头蝠就是2003年SARS病毒的自然宿主
公共卫生
中国是非典疫情最严重的国家,中国政府在控制疫情方面主要采取以下措施:
第一,加强法制建设,严格依法管理。中国政府将SARS列入法定传染病,依照中华人民共和国传染病防治法进行管理。2003年5月,国务院颁布了《突发公共卫生事件应急条例》,该条例从起草到公布实施仅花了26天时间,是中国历史上出台最迅速的行政法规,这也是中国应对突发事件制度化进程的开始。随后,中国先后颁布了《中华人民共和国传染病防治法》(2004年)、《国家突发公共事件总体应急预案》(2006年)等一系列法律法规及文件。完善了疫情信息报告制度和预防控制措施,把防治工作纳入法制化轨道。
第二,加强组织领导,统一协调指挥。国务院成立防治非典指挥部,各级地方政府都把防治工作作为当前最主要的任务,明确责任,集中力量,实行统一指挥,整合医疗卫生资源,加大防治力度。
第三,加强农村防治,实行群防群控。对返乡农民和学生采取严格的监测措施,控制传染渠道。到2003年5月末为止,中国累计报告农民确诊病人241人,没有发生大面积扩散。
 第四,加强交通检疫,建立追踪寻访机制。民航、铁路、轮船、长途汽车都建立旅客监测、登记、跟踪等制度,发现患者立即隔离。
第五,集中优势资源,积极救治患者。在有条件的医院设立发烧门诊,对病人进行鉴别,并确定定点医院集中收治患者,防止医院内感染。
2003年4月下旬,北京小汤山医院附近的空地被选作用来搭建临时非典医院。2.5万平方米的小汤山医院用时7天建成,900名医护人员从全国陆续紧急调入,500余间病房、1000张床位收纳了全国1/7的非典病人。2003年5月1日,小汤山医院正式开始接诊病人,直到2003年6月20日,最后的18名患者出院,这家总共运作了50天的非典医院共计救治了672名非典患者,超过98.8%的人保住了生命。
第六,坚持中西医结合,提高治疗水平。集中最优秀的中西医专家密切合作,研究有效的治疗方法,提高治愈率。
第七,加大政府投入,实行医疗救助。中央政府和地方政府拨付100多亿元资金,用于购置医疗设备、药品、防护用品和定点医院的改造。此后还拨付巨额资金,用于加强疾病预防体系的建设、信息网络的建设和医疗救助体系的建设。对农民和城镇困难的居民实行免费医疗和救助。在全国组建了公共卫生监测和预警系统,形成了包括疫情网络直报系统在内的一整套严格的信息报告制度,从国家到地区层面设置了较完善的应急预案体系。2008年,国务院宣布全国应急体系基本建立。
第八,开展技术交流,加强科技攻关。中国与世界卫生组织和有关国家保持着密切良好的合作,交流情况,改进工作。中国内地与香港特别行政区、澳门、台湾等地的医学专家多次开展学术交流,相互传递诊断、治疗经验,共同研究防治SARS的有效手段和措施。集中最优秀的专家学者积极探索病因,研究诊断、治疗技术,取得一定成果。
经济负担
亚洲开发银行(ADB)统计,因受SARS影响,全球在此期间经济总损失额达到590亿美元,其中中国内地经济的总损失额为179亿,占中国GDP的1.3%,中国香港经济的总损失额为120亿美元,占香港GDP的7.6%。
研究进展
研究中的新型冠状病毒疫苗有多种类型,包括亚单位疫苗、灭活疫苗、载体疫苗和减毒活疫苗等,每种疫苗都有其独特的优点和局限性。对于SARS-CoV的疫苗研究的困难是:在进行临床实验之前,没有为SARS-CoV建立合适的动物模型。研究常使用HCoV-229E、HCoV-OC43感染转基因小鼠进行相关研究,然而没有小鼠模型可以很好地兼顾人体感染、发病机制及体内病理变化的模拟。此外,随着非典疫情的消失,即使疫苗进入了临床试验阶段可能也没有合适的环境来检验其效果。
研究中的SARS疫苗有以下几种:
亚单位疫苗
亚单位疫苗仅保留与激发保护性免疫反应有关的病毒成分,去除病毒其他成分。研究表明,含有SARS-CoV的S蛋白和流感病毒蛋白的嵌合病毒样颗粒(VLPs)可保护小鼠免受SARS-CoV的攻击,诱导免疫反应。由于该疫苗不含活病毒及病毒核酸,因此较为安全。然而其只含有病毒的部分成分,不代表病毒的全部抗原,因此疫苗的保护效果有限。
灭活疫苗又称死疫苗,是将培养的SARS-CoV用物理化学方法灭活制成。许多由化学灭活的SARS-CoV疫苗已经在地鼠小鼠雪貂等动物模型中进行实验,均显示出不同水平抗体的产生。然而由于灭活病毒无法侵入细胞内,因此免疫效果有一定局限性。此外,灭活SARS-CoV存在引起机体超敏反应的风险,也存在潜在传染的风险。
载体疫苗
载体疫苗将编码SARS-CoV的部分基因转入毒力不是很强的病毒载体中,再使这种重组病毒感染人体,在体内表达出SARS-CoV的蛋白以产生免疫反应。目前痘病毒科腺病毒科麻疹病毒等已被用于研制SARS-CoV疫苗,然而其实际效果还有待评估。载体疫苗的弊端和亚单位疫苗类似,即仅提供病毒的部分抗原位点,保护效果有限。
减毒活疫苗
减毒活疫苗使用毒性减弱的或无毒力的SARS-CoV制成。现多使用基因编辑技术,使病毒编码毒力蛋白的基因缺失或对其进行修饰,从而降低或消除毒力。目前已在HCoV-229E、HCoV-OC43和HCoV-NL63等正冠状病毒亚科家族成员中展开实验。减毒活疫苗中的病毒在体内有一定的繁殖能力,免疫效果良好且持久。然而需要防止疫苗接种后,病毒突变回复到高毒性状态。
参考资料
SARS.中国疾病预防控制中心.2024-02-26
ICD-10 Version:2019.icd.who.int.2024-03-11
激荡四十年 · 抗击非典.环球财经.2024-02-22
全国非典疫情及防治措施.中国政府网.2024-02-26
目录
概述
命名
病因
病原体
发病机制
SARS-CoV对宿主细胞的入侵
体内扩散和致病过程
危险因素
医务人员感染的危险因素
一般人群感染的危险因素
流行病学
流行特征
发病情况
人群分布
地区分布
时间分布
死亡病例分布
病理生理学
免疫器官
其他器官
心脏
肝脏
肾脏
肾上腺
骨髓
胃肠道
传播机制
传染源
主要传染源
SARS-CoV的自然来源
传播途径
呼吸道传播
消化道传播
直接传播
其他
临床表现
临床分期
潜伏期
发病早期
进展期
恢复期
体征
并发症
继发感染
肺间质改变
纵隔气肿、皮下气肿和气胸
胸膜病变
心影增大
骨缺血性坏死
检查诊断
诊断的总体原则
诊断标准
临床诊断标准
确诊标准
疑似病例
医学隔离观察者
病情严重程度评估
检查项目
一般实验室检查
胸部影像学检查
病原学检测
鉴别诊断
感冒
流感
人禽流感
细菌性肺炎
肺炎支原体肺炎和肺炎衣原体肺炎
军团菌性肺炎
真菌性肺炎
普通病毒性肺炎
肺结核
治疗
临床疑似病例的处理
治疗总原则
一般治疗与病情监测
对症治疗
抗病毒治疗
免疫治疗
抗菌药物的使用
中医药治疗
心理治疗
重症SARS的治疗
密切监护
氧疗和呼吸支持
糖皮质激素的使用
临床营养支持
预防和治疗继发感染
预防
管理传染源
疫情报告
隔离治疗患者
隔离观察密切接触者
切断传播途径
保护易感人群
预后
恢复期的病情转归
肺功能和肺纤维化样病变
肝肾功能损害
骨质缺血性坏死
血清特异性IgG抗体的变化规律
恢复期心理障碍
特征
干预方案
随诊建议
历史
流行过程
病毒确定
病毒来源
公共卫生
经济负担
研究进展
参考资料