梅兰妮的演艺生涯开始于广告模特，后来她作为临时演员在一些影片中出演了小角色。1975年，梅兰尼·格里菲斯开始扮演主角，在《欢笑一箩筐》《大冲击》等片中进行了裸体表演。1984年，梅兰尼·格里菲斯出演谋杀悬疑片《替身》，饰演色情女演员，她凭借该片获得了美国国家影评人协会的最佳女配角奖和金球奖提名。1986年，她主演《狂野之物》，这部电影成为视频和有线电视上的热门影片，梅兰妮再次获得了评论界的赞誉和金球奖提名。1988年，梅兰尼·格里菲斯在《打工妹》中饰演机灵的秘书泰丝·麦吉尔（Tess McGill），她凭借该片获得了奥斯卡最佳女主角提名和金球奖喜剧最佳女主角奖。
1990年，梅兰尼·格里菲斯出演约翰·施莱辛格的希区柯克式都市惊悚片《太平洋高地》。1992年，梅兰尼·格里菲斯在《我们中间的陌生人》中扮演凶杀案侦探。1995年，她还因在《布法罗女孩》中的表演而获得金球奖提名。1998年，她参演电影《天堂的另一天》。1999年，她为有线电视制作电影《RKO 281》，在片中饰演玛丽昂·戴维斯，这个角色为她赢得了金球奖和艾美奖最佳女配角提名。2000年，梅兰尼·格里菲斯参与制作了《塞西尔·B·痴呆》和《永远的露露》。同年，梅兰妮在《精灵鼠小弟2》中担任配音角色。
2003年，梅兰尼·格里菲斯（Melanie）转向百老汇舞台，并在音乐剧《芝加哥》中饰演杀人犯“罗克西·哈特”（Roxie Hart），获得了《纽约时报》戏剧评论家的好评。2018年，梅兰尼·格里菲斯出演电影《凯瑟琳·赫本的六个面》。2021年，梅兰尼·格里菲斯参演的电影《天后小助理》在中国大陆上映。2022年7月21日，她参演的纪录片《最后的电影明星》在美国播出。2023年，她参演的电影《
阿基尔》在
西班牙上映。此外，他还参演了电影《迎风而上》。
1957年8月9日，梅兰尼·格里菲斯出生于
纽约。她的母亲是老牌女星
蒂比·海德莉，父亲是彼得·格里菲斯。她父母的婚姻在她四岁时结束，蒂皮带着梅兰妮去洛杉矶重新开始。梅兰妮的演艺生涯开始于广告模特，后来她作为临时演员在一些影片中出演了小角色。
1975年，梅兰尼·格里菲斯开始扮演主角，在《欢笑一箩筐》《大冲击》等片中进行了裸体表演。1984年，梅兰尼·格里菲斯出演布莱恩·德·帕尔玛（Brian De Palma）导演的谋杀悬疑片《替身》，饰演色情女演员，她性感、有趣的表演为她赢得了好评，并获得了美国国家影评人协会的最佳女配角奖和金球奖提名。1986年，她主演《狂野之物》，这部电影成为视频和有线电视上的热门影片，梅兰妮再次获得了评论界的赞誉和金球奖提名。同年，梅兰尼·格里菲斯出演剧情电影《散弹露露》，饰演奥黛丽·汉克尔。1988年，梅兰尼·格里菲斯在《打工妹》中饰演机灵的秘书泰丝·麦吉尔（Tess McGill），她凭借该片获得了奥斯卡最佳女主角提名，并获得了金球奖喜剧最佳女主角奖。
1990年，梅兰尼·格里菲斯出演约翰·施莱辛格的希区柯克式都市惊悚片《太平洋高地》。1992年，梅兰尼·格里菲斯在《我们中间的陌生人》中扮演在纽约市哈西德犹太社区卧底的凶杀案侦探。1995年，她还因在广受好评的电视迷你剧《布法罗女孩》中的表演而获得金球奖提名。梅兰妮在独立电影中赢得了好评，1998年她参演电影《天堂的另一天》，她在片中扮演一名在逃亡中使用海洛因的犯罪同伙；1999年，她为有线电视制作电影《RKO 281》，她在片中饰演女演员玛丽昂·戴维斯，这个角色为她赢得了金球奖和艾美奖最佳女配角提名。2000年，梅兰尼·格里菲斯参与制作了《塞西尔·B·痴呆》和《永远的露露》。同年，梅兰妮在《精灵鼠小弟2》中担任配音角色。
2003年，梅兰尼·格里菲斯在小电影《节奏》中担任配角，在《阴影》中饰演西尔维斯特·史泰龙的女朋友，并在《我们称之为一天的夜晚》中饰演芭芭拉·辛纳屈。同年，梅兰尼·格里菲斯（Melanie）转向百老汇舞台，并在音乐剧《芝加哥》中饰演杀人犯“罗克西·哈特”（Roxie Hart），获得了《纽约时报》戏剧评论家的好评。2007年-2017年，梅兰尼·格里菲斯没有再演戏，因为她无法获得任何有价值的角色。2018年，梅兰尼·格里菲斯出演电影《凯瑟琳·赫本的六个面》。2021年01月15日，梅兰尼·格里菲斯参演的电影《天后小助理》在中国大陆上映。2022年7月21日，她参演的纪录片《最后的电影明星》在美国播出。2023年，她参演的电影《
阿基尔》在
西班牙上映。此外，他还参演了电影《迎风而上》。
梅兰尼·格里菲斯在14岁时，爱上了她母亲的搭档,唐·约翰逊 ，有两次无效婚姻。1976年，她嫁给了约翰逊,但这个婚姻在六个月内就结束了。梅兰尼·格里菲斯在做电视工作的时候遇到了她的第二任丈夫史蒂文鲍尔 ,他帮助她克服了吸毒和酗酒的问题,并让她上了表演课。1981年9月8日，梅兰尼·格里菲斯和史蒂文鲍尔结婚。1985年，她的第一个孩子亚历山大出生，孩子没有能够挽救她艰难的婚姻,她和鲍尔不久就分离了。1989年,梅兰尼·格里菲斯又再婚了约翰逊,那年晚些时候他们的女儿 达科他约翰逊出生。1996年5月14日，梅兰尼·格里菲斯和安东尼奥班德拉斯结婚，育有一个孩子，2015年12月4日他们宣告离婚。