四个性格不同、价值观不同的姐妹花
顾里、
林萧、
南湘、
唐宛如在一起生活，各自经历事业、爱情、健康等考验，彼此间产生矛盾发生争执，最终又化解矛盾和好如初。
林萧，中文学院毕业，任《M.E》杂志执行主编宫洺的特别助理。家境较好，性格温和软弱、缺乏主见，特别依赖顾里。
高中时与
简溪相恋，直到大学毕业后分手，与
陆烧相恋。火灾的幸存者。顾里：
顾源女友，家境优越，疯狂热爱奢侈品。为人理智冷静，语言尖酸刻薄，害怕表弟Neil，且十分重视与
林萧等人的友情。学习成绩优异，金融学院双学位毕业，历任《M.E》财务和广告总监。《刺金时代》中身患子宫癌，手术后不能生育，最后葬身火海。唐宛如，羽毛球运动员，体格健硕、肌肉发达，为人心直口快，是四姐妹中天性最乐观豁达的一个，曾暗恋卫海，最后葬身火海。
南湘，相貌出众，家庭条件贫苦，美术学院毕业，具有极高的艺术天分，后进入《M.E》杂志美术部门。高中时便与
席城纠缠不休，《虚铜时代》中与
卫海相恋，后与
顾准在一起，最后葬身火海。
林萧在上海大学中文系毕业后，成为了《M.E》杂志执行主编宫洺的特别助理。在职场中，她经历了许多挑战和困难，包括应对宫洺的挑剔和工作压力。林萧的感情生活复杂多变。她的第一任男友简溪因为种种原因出轨，离开了她。之后，她与《M.E》专栏作家宫洺的弟弟周崇光相恋。崇光患有胃癌，在折纸时代末尾为了林萧去做手术，胃被切掉了五分之二。在虚铜时代开头，因胃癌复发“死亡”，实为假死，在后部分整容已经回归，外貌变成欧洲人，并改名陆烧，为知名模特。林萧认出陆烧后，重新开始交往并同居。在顾里手术出院后，众人决定去
唐宛如的新家聚会，可唐宛如的公寓所在的那栋大楼发生了大火，林萧幸运地躲过别墅火灾，成为唯一的幸存者。
家境优越的顾里有林萧、
南湘和
唐宛如这几个多年好友，有英俊帅气的男朋友
顾源，过着充实富足的生活。但顾里与男友顾源的爱情并不十分和美，顾源的母亲
叶传萍瞧不起顾里的家世，这让心高气傲的顾里无法接受，加之阴差阳错的误会，二人的感情出现裂痕，最终不欢而散。此外，顾里还遭受了接二连三的打击。在生日宴会上，自己与南湘的男朋友
席城的“不正当关系”被公之于众，好姐妹间的情感出现了危机。而父亲顾延盛在回
上海市的高速公路上发生意外，他的去世给公司和家庭都带来了巨大变故。顾延盛在任职期间公司无故亏空了四亿，此时的顾里深陷财务危机，并且因为亏欠公款而面临牢狱之灾。最终，顾延盛的公司被林萧的老板
宫洺兼并。顾里见前男友
顾源为了自己不惜顶罪坐牢，被他深深感动，二人重归于好。在这样的低谷阶段，顾里又得知自己患了子宫癌，于是出于无奈进行了切除子宫的手术。顾里出院后，众人决定去
唐宛如的新家聚会，可唐宛如的公寓所在的那栋大楼发生了大火，顾里葬身火海。
唐宛如是林萧、顾里、南湘的好友，四人在大学时期就相识。她是一名羽毛球运动员，有着健硕的肌肉，但内心却有着温柔的一面，经常会有一些不切实际的幻想，希望自己能成为琼瑶剧里的柔弱女主角。 她暗恋卫海，卫海是一个活力健康的阳光运动男。因为唐宛如的暗恋，卫海与女友童谣产生误会，导致分手。之后卫海与南湘在一起，却因出轨而分手，并离开上海去往北京生活。 毕业后 唐宛如和其他三位好友一样，步入职场。在一次聚会中，因为大家的争执，不小心打翻了红酒瓶，唐宛如的嘴巴被酒瓶割烂，当场毁容。顾里带着唐宛如找了全上海最好的整容医生，最后唐宛如的脸恢复如初。在唐宛如搬到新公寓的庆祝活动中，唐宛如不幸死于突然发生的大火之中。
南湘性格爱恨分明，性格直爽，心思和感情细腻。南湘擅长绘画，曾经获得很多美术方面的奖项，其在工作上大胆有创意。南湘在
高中阶段与
席城恋爱，两人分分合合多次后与席城分手，后与体育系男生卫海相恋。大学毕业后，与曾被称为“
时代姐妹花”的
林萧、
顾里、
唐宛如同样经历了很多误会，但最终消除误会、重归于好，后南湘进入《M.E》工作并提升为艺术总监。在唐宛如搬到新公寓的庆祝活动中，南湘不幸死于突然发生的大火之中。
2024年12月16日，郭敬明晒出了杨幂、郭采洁、郭碧婷、谢依霖同框给他打视频通话的截图。随后，“杨幂郭采洁郭碧婷谢依霖同框”“时代姐妹花 今夕何夕”等话题登上热搜。