高孝琬在河清二年（563）十二月北周联结突厥进攻北齐时，力劝武成帝高湛，并推荐赵郡王高睿统率全军。高睿翌年正月击退了周军和突厥人。高孝琬也因此功而被拜为并州刺史。后主天统二年（566）十二月，高孝琬得到一件据称是“佛牙”的宝物，到了夜间便能发出光亮。高湛知道后，便令人搜查河间王府，发现了数百面镇国库用的槊幡，高孝琬被关进牢狱。之后高孝琬一名失宠的姬妾居然诬称高孝琬，高湛将高孝琬一双小腿折断。高孝琬也因此伤重而死。
天保元年（550年）受封河间王，后主
天统时，迁任
尚书令。当初，突厥与
北周的军队攻占太原，
齐武成帝高湛想向东避难。
封孝琬拦马叩谏，请求委派赵郡王
高叡统率军队，一定会军威雄壮，武成帝听从了他的话。孝琬穿上
甲胄将要出战，武成帝派人将他追回来。周军退却，封他为并州刺史。
他自以为是文襄帝正出的儿子，颇为骄傲自负。河南王
高孝瑜死时，各王都在宫内，没有一个敢说话的，独有孝琬大声哭着出去。他又怨恨执政的
和士开，做草人用箭射它以泄恨。和士开与
祖珽向武成帝诬告他说：“孝琬做的草人，是指的
皇帝您。另外，前不久突厥军进攻，孝琬脱下头盔扔在地上，说：‘难道是老太婆，需要戴上它！’这是在讽刺大家。”早先，
北魏流传谣言，说：“河南种谷
河北省生，白杨树头金鸡鸣。”祖借此对
齐武成帝说：“河南河北，指的是河间；金鸡鸣，指的是孝琬将设金鸡而大赦天下。”武成帝听了，便对孝琬产生了疑惑。
其时，孝琬得到一颗佛牙，放在家里，晚上放出光芒。昭玄都的法顺请求让他看一看，他不答应。武成帝听说后，派人到他家搜查，在仓库内搜得
长矛和旗帜数百件。皇帝听说后，认为这是造反的行为。传讯他的妻妾，有一个陈氏小妾没有受到宠爱，诬告说：“他画
皇帝您的画像对着哭。”然而，这其实是高孝琬的父亲
高澄高澄的画像，孝琬思念父亲，因此时时对着画像哭泣。武成帝异常愤怒，命武卫赫连辅玄将他倒挂起来用鞭抽打，孝琬大声喊皇帝为阿叔，武成帝怒气冲冲地说：“谁是你叔？竟敢喊我为叔！”孝琬说：“我是神武帝的长孙，文襄皇帝正出的儿子，
北魏元善见的外甥，为什么不能喊你叔呢？”
齐武成帝愈加恼怒，折断他的两条腿，他才死去。把他埋到西山，一直等高湛死去才得以迁葬。