李师古的早年经历和军事生涯始于
贞元八年（792年），当时其父李纳去世，军中推举李师古继任其职，朝廷因此授予他青州刺史。其后，李师古还曾兼任右金吾大将军、同正、平卢及青淄齐节度使等职务，负责军事和行政事务。李师古还负责监督海运陆运，并处理新罗、
渤海国两蕃使节事务。
李师古在任期间，面临德宗年间的军事压力。成德军节度使王武俊在德、棣二州作战，意图夺取蛤虫朵及三汊城。蛤虫朵由
李纳控制，盐池资源丰富，成为战略要地。王武俊虽最终取得战功，但蛤虫朵仍由李纳守卫。李师古继承其父职务后，继续坚守蛤虫朵。王武俊在初期攻取蛤虫朵、三汊城时，李师古派赵镐防守棣州，并避免与王武俊的冲突。王武俊在其子士清率领军队试图渡河时，士清营中起火，军队恐慌，未能继续进攻。德宗因此令
王武俊罢兵回去，李师古遂毁去三汊口城。
贞元十年（794年），李师古被加封为检校
礼部尚书。翌年正月，他晋升为检校尚书右仆射。十一月，李师古因丁母忧而暂时辞职，后于十五年正月被起复为左金吾
上将军同正。十六年六月，他与淮南节度使
杜佑共同被授予
中书门下平章事的职务。
德宗去世后，义成军节度使
李元素负责传达遗诏。李师古利用这一机会，宣称
李元素伪造遗诏，发动军事行动。李师古以国丧为名，意图侵扰周边州县。后来，
李诵即位，李师古因此罢兵。李师古在其后晋升至检校
司徒、兼侍中等高职。
李师古在晚年获得了太傅的赠封。其一生经历了复杂的军事冲突与政治斗争，体现了
唐朝中期动荡的政治局势。