卞壶出身官宦之家，祖父卞统曾任
临沂市内史，父亲
卞粹兄弟六人“并登宰府”，世称“卞氏六龙”。永嘉初年，卞壸袭父爵。大兴元年（318年）被召入朝，任命为从事中郎，负责官员的选拔提升，深为
司马睿所宠信。不久被选拔为皇太子
司马绍的老师，受到皇室的尊重。太宁二 年（324年），讨伐
王敦立战功，被封为
建兴县公、升领军将军，拜
丞相。太宁三年（325年）为顾命大臣，辅幼主
晋成帝掌朝政，加封他为
右将军加给事
中书令。
卞壸秉公办事，不畏权势，敢于仗义执言，对
王导这样的朝廷重臣，也不姑息迁就。面对
晋成帝年幼，皇太后临朝称制，外戚
庾亮专权的复杂政局，卞壶毫不屈膝退让。上本“无论任何官吏，不得以私废公，朝廷已定之事，谁也不能改动”。举朝震肃，被他秉公断事的人格所折服。卞壸为官清廉，作为朝廷重臣，仍过着俭朴的生活，儿子结婚时，下诏赐钱50万，被谢绝。
咸和三年（328年）任宰相、右将军领右卫将军，率兵保卫京城。
总督兵马在东陵口与
苏峤叛军开战，败死。两个儿子卞盼、卞盱也都随父平叛战死。击破
苏峻叛军后，
晋成帝赠
卞壸为侍中
骠骑将军，
开府仪同三司，祠以太牢。赠卞盼散骑侍郎，卞盱
奉车都尉。世人称赞卞氏“父为忠臣，子为孝子；忠孝之道，荟于一门”。
司马德宗时，以钱10万为卞壶修了一座坟墓，以示嘉奖。