王琳反陈霸先之战发生在梁太平二年（陈永定元年，557年）五月至陈天嘉元年(560年)二月期间。这场战争起因于王琳对于陈霸先立萧方智为帝的不满。

陈霸先立萧方智为帝后，王琳不服，于太平二年五月，大治船舰，准备进攻陈霸先。同年六月，陈霸先派遣周文育、侯安都等将领率领水军2万，在武昌（今属湖北武汉）集结，准备征讨王琳。

十月，侯安都抵达武昌，王琳部将樊猛放弃城市逃走。周文育军队从豫章(今江西南昌)到达武昌，与侯安都会师。此时，他们得知陈霸先已经废除萧方智，自立为帝。侯安都认为这次行动没有正当理由，加上两位将领并肩而行，互不隶属，导致部下之间发生冲突，最终未能成功包围郢州(今湖北武汉)。王琳军队推进至弇口(今湖北武汉西南)，侯安都于是撤回部队，转移到沌口镇(今武昌)，只留下沈泰防守汉曲(即汉口)。侯安都遇到强风无法前进，与王琳军队对峙多日后交战，侯安都军队惨败。周文育、侯安都被俘虏，只有沈泰得以逃脱。王琳军队随后进驻郢州，并派出部将樊猛占领了江州(今江西九江)。

永定二年(558年)正月，王琳率领十万大军到达湓城(治所江州，今江西九江)，并在白水浦(九江西)驻扎。北江州刺史鲁悉达占据地盘自保，控制着中流地区。王琳想要向东进军，但由于鲁悉达的阻拦，他不敢轻举妄动，于是向北齐请求援助，并请立梁永嘉王萧庄返回江南，登基称帝，改元天启。萧庄任命王琳为梁侍中丞相、录尚书事。六月，陈霸先再次派遣侯填、徐度率领水军攻击王琳，并另外派遣谢哲前去游说。八月，王琳同意退军长沙郡(今湖南长沙)，陈霸先召集各路军队回到大雷(今望江县)驻扎。

永定三年十月，王琳得知陈霸先去世的消息，重新率领军队向东进军，并拥护永嘉王萧庄在濡须口(今安徽巢县)出面指挥。北齐慕容俨带领军队逼近长江，为其提供支援。十一月，王琳进犯大雷，陈霸先的继任者们联合起来抵抗。安州刺史吴明彻夜间突袭湓城，但被王琳部将任忠击败。王琳趁机率军东下，于天嘉元年二月，到达栅口(在濡须口东)。侯填驻军芜湖市，双方军队在此对峙了一百多天。东关(即濡须口)河水上涨，王琳调集合肥市、芜湖等地的水军增援。侯瑱进军虎槛州(今安徽芜湖西南)，王琳则在江西列阵，与陈军隔着州府对峙。第二天，两军展开激战，王琳军队撤退至西岸以保护自己。当晚，遭遇大风暴，王琳军队进入港口修理船只，侯瑱军队也退回芜湖。北周利用这个机会，派遣都督荆、襄等五十二州诸军事、荆州刺史史宁带领数万名士兵袭击郢州。王琳担心军心动摇，于是率领水军继续东进。北齐水军刘伯球带来一万名士兵协助战斗，慕容子会又率领两千名骑兵驻扎在芜湖市西岸，支持王琳。当时西南风强劲，王琳认为这是上天的帮助，于是直接攻打建康(今江苏南京)。侯瑱则率领军队从芜湖出发，追击王琳。王琳使用火攻战术，但由于风向改变，反而烧毁了自己的船只。

侯瑱使用拍舰撞击王琳的舰队，并且用蒙冲小船猛烈冲击王琳的船只，同时熔化铁器撒在船上，导致王琳军队遭受重创，几乎全军覆没。王琳被迫退至湓城，试图重整旗鼓，但已经没有人愿意跟随他。无奈之下，他带着家人投奔了北齐。