卫蓉（
张歆艺饰）与斯宁（
袁文康饰）从小一起长大，两家族的长辈也都是好朋友，一直都是亲如一家。随着年龄的增长，斯宁对卫蓉产生了好感，却又因为害羞而刻意疏远了卫蓉，正巧卫蓉的父亲卫刚（孙淳 饰）五十九岁生日，卫蓉邀请斯宁前来赴宴，即将升职为宝华医院助理院长的
郝好（
高鑫饰）在这个重大的日子向卫蓉求婚，斯宁却一直没有露面，后来斯宁坠崖身亡，斯宁的死因离奇，使得其母外科主任任宗凤（
江珊饰）悲痛欲绝。
卫蓉作为斯宁的青梅竹马，心有不忍地来到了出事的地方，却突然下起了大雨，掉下了悬崖，幸亏郝好及时赶到，救了她一命。而就在这个时候，一个自称失忆的陌生人突然用斯宁的手机打了电话，他就是
马东（
袁弘饰），随即他来到
东华医院当护工，主动去找宗凤和
卫蓉，因其在为母亲扫墓的过程中，贪图财物而偷偷拿走了手机。每当宗凤拨打这部手机上的电话，痛失母亲的马东都会浮现出对母亲的思念，因此他总是舍不得放下手机卡，他对这个痛失爱子的宗凤产生了深厚的情感。
不过众人还是对马东产生很大的猜疑，所以卫蓉为了不让宗凤受到伤害，就开始调查马东。更没想到的是，马东竟然是宗凤的亲生儿子。
的母亲
亚玲（
李凤绪饰）纠结了很久，终于下定决心，一个人去了城中村，找到了
马东，亚玲告诉马东，她就是在这里稀里糊涂地把吴海萍和任宗凤的孩子掉换了，因此马东才是宗凤的孩子，而死去的斯宁是吴海萍的孩子。而卫刚也把自己所知道的一切都告诉了马东，希望马东能够和宗凤相认，而在最后，宗凤和她的儿子马东也终于重逢相认了。
卫蓉和马东在调查真相的时候，不经意间就有了情愫。
卫蓉控制不住情绪，便主动找上
郝好向他道歉提出分手，郝好面对闯入他们生活并且带走卫蓉的
马东大发雷霆，处处找马东的麻烦。而卫蓉的妈妈
亚玲（
李凤绪饰）则因为过去的事情无法面对
马东，怕女儿受到伤害，因此反对女儿与他交往。历经各种磨难的宗凤最终病倒，郝好悟透一切，承认自己对不起亦师亦母的宗凤，不该诬陷宗凤为了声誉害死吴海萍，并放下对卫蓉的感情，且成功救治宗凤，亚玲亦选择只身前往警察局自首。所有的误会都解开了，
卫蓉和马东也下定决心要一起面对未来。
《穿越谜团》是一部完全原创的电视剧，在剧本的选择上显得有些“另类”。导演
沈严表示，IP并不是他选剧的第一标准，故事才是最重要的。其实当他第一次拿到这个剧本的时候，它还只是个半成品，但它的悬念和人物关系却让他非常激动，所以他决定把它做出来。他对剧本做了一些改动，但又保留了它的开头和背景。
袁弘在现实中是一个“逻辑控”，所以选择他出演悬疑剧是再好不过的事情了，只要他兴致勃勃地跟着大家一起捋剧情，那剧情结构就不会有任何问题了。虽然
张歆艺在剧中扮演了一个性格有些“二”的女孩，但是在戏外她却是一个非常聪明的演员，按照导演的说法两页的台词，她只用了几分钟就能背完。
该剧于2014年11月开拍，于2015年2月结束，历时近4个月的拍摄，剧组成员包括导演
沈严、
刘海波，演员
袁弘、张艺、
江珊、
孙淳、
袁文康等，都是剧组的主要成员。整个剧组里，沈严和刘海波两个导演，时不时地给演员们讲解一下剧本，有时候还会亲自给他们示范一下。资深演员孙淳也对沈严导演赞不绝口，温柔有礼貌有亲和力，而且还会听取演员们的意见，集思广益气场很强。两位导演在拍摄和创作上都很认真力求完美，以确保这部戏的高质量。
拍摄的时候，整个剧组都是一片严肃的气氛，私下里大家和导演们打成一片，导演们请大家吃火锅。二姐
张歆艺则是边拍边唱，给剧组带来欢乐。
为了更好的了解这个角色，袁弘还特意抽空去了一趟
北京市的各大医院“学习观摩”，想要更好的融入到这个角色中去。
截至2016年4月15日，
新浪微博话题#穿越谜团#阅读量直逼3亿。该剧累计观剧人次突破一亿，成功身国内电视剧榜单前三名。
与其他题材剧不同，该剧融合了悬疑、情感、心理与伦理等当下时尚元素，涉及医疗、医术等多个领域，以铺排紧凑的情节发展，逻辑严谨的故事走向，错综复杂的人物关系，给观众带来全新的感觉。（网易娱乐 评）
《穿越谜团》借鉴了大量国外悬疑剧的拍摄手法，不管是该剧大片般的快节奏，还是紧张刺激的剧情，都让观众眼前一亮。（
中国娱乐网 评）
《穿越谜团》的故事很有新意：一次意外引发的两代人二十年的情感纠葛，在追踪真实身份的过程中，主角们的情感迷失了方向，在谎言与真实之间无从选择。传统家庭情感剧嫁接悬疑模式，《穿越谜团》是一部不太一样的家庭情感剧。最有趣的是，虽然剧中主要人物的职业身份是高知又专业的医生，但其实“每个人都有病”。而这种“心病”，又何尝不是现代人的一种共性。（
娱乐 评）