该剧主要讲述了化妆品大王高卓文被谋杀后，其子高峰与助手
司徒珊合力调查案件真相的故事。
年事已高的化妆品大王高卓文（
卢海鹏 饰）一心想让唯一的儿子
高锦（郭晋安 饰）来接管公司事务，所以他想借新品发布会来宣布此事。在发布会上，高峰意外得知新品代言人竟是自己千方百计躲避的女友乐佩佩（
谭小环 饰）。在登台时，乐佩佩胡言乱语，自称是早已去世的女星林敏后当场晕倒。她失常的行为引来大批记者的争相报道。与此同时，也有一个名叫方敏芝的女子，在自称是林敏后烧炭自杀。在经过调查后，高峰怀疑她们是被人谋害的，并认定自己的助手
司徒珊（
伍咏薇 饰）的嫌疑最大。然而高峰却发现
凯普勒·拉韦兰·利马·费雷拉似乎有事隐瞒，于是他假意当众求婚，并带佩佩到二人定情的沙滩，岂料佩佩竟趁机举刀插向高峰。原来，一切都是佩佩一手策划，她认为高峰只当自己是前女友的替身，故而报复。此时司徒珊救走高峰，二人因此结为好友。随后，佩佩在躲避警察追捕时驾车坠海，不知所踪。
司徒珊的舅舅司徒柏年（
郭锋 饰）一家来到
香港特别行政区，他是高卓文的故友，卓文邀请他进自己公司工作。柏年一家到高家进餐，岂料当晚卓文的密室中有物品失窃，高峰私自进入密室调查，竟意外牵扯出父亲年轻时的一起意外杀人案。据柏年所说，卓文与生意伙伴李杰当年因走私
罂粟而起争执，卓文错手杀死李杰。不久，卓文横死在书房中，刚被卓文降职的于志德（
李成昌 饰）成为犯罪嫌疑人，高峰发现种种疑点后紧密追查，直到卓文的外甥女周依彤（
文颂娴 饰）坦言是自己在舅舅意图侵犯时，失手将其杀害，高峰心中顿生怜悯，依彤却在自杀后昏迷不醒。与此同时，患有
梦游的
司徒珊根据记忆怀疑是自己在梦游时杀死卓文，高峰找来催眠大师崔志协助调查，随即真凶浮出水面，竟是张汉明（
林韦辰 饰）利用催眠术，将杀人记忆植入司徒珊脑中，他因出卖公司机密被卓文发现，故而对其痛下杀手，甚至佩佩杀害高峰的事，也是他幕后主使。
事情告一段落，令人意想不到的是，在卓文的遗嘱中，司徒珊得到八成遗产，而高峰则一无所有。原来，司徒珊竟是卓文的亲生女儿，作为儿子的高峰却与高家并无血缘关系。监狱中的汉明由于受伤前往医院治疗，却趁机劫持徒珊逃至天台，
司徒珊被汉明从医院天台抛下，高峰舍身相救，二人也因此互生情愫。此后，高家屡次发生诡异的事情，众人找崔志前来检视一番，他直言一切都是因为卓文生前受到了仇家的恶毒诅咒，而且会祸及子孙，众人终日人心惶惶。在公司二十周年晚会上，司徒珊当众宣布将用所有遗产成立慈善基金，众人哗然。此时柏年突感不适，司徒珊和文伟（
黎耀祥 饰）为他到车上取药，一持枪男子突然出现，混乱中文伟头部中弹后丧失记忆。
高峰查出佣人
陈丽云（
罗冠兰 饰）是诅咒事件的幕后黑手，其后高峰到
曾慧云故乡顺德访查，发现她便是自己的亲生母亲陈金好，高峰与云姐母子相认后，云姐坦言高峰是自己与李杰的儿子。然而根据种种疑点，高峰找到柏年证实云姐早已认识卓文。高峰认定云姐是为丈夫报仇而杀害卓文，此时云姐却服食山埃自杀，虽然及时抢救，却已陷入
昏迷。文伟冒险将头部子弹取出，并向
司徒珊示爱，却遭到她的拒绝。司徒珊接二连三的发生意外，后又遭人绑架勒索，高峰怀疑是熟人所为，他根据蛛丝马迹推断出柏年便是到幕后真凶，于是与智坚（
苏志威 饰）一同追截，终能将柏年绳之以法。高峰探望云姐时重遇司徒珊，二人终于展开恋情并欲结婚，不料却遇文伟从中作梗。原来文伟竟然是
凯普勒·拉韦兰·利马·费雷拉，她在坠海后并没有死，而是通过整容变性，将自己改造成了文伟的样子。真相大白后，佩佩在与高峰纠缠时，不慎从天台上坠落而死。
剧中
谭小环鬼上身、
伍咏薇的恐怖回忆及一众穿红旗袍在镜头前穿插的女艺人，都令观众有恐怖及心惊的感觉。（
香港特别行政区媒体评）
《谜情》里没有港剧都有的轻松打趣的配角人物，以显示推理剧的风格。看《谜情》，故事的互动性和可看性均很强，比如
文颂娴饰的彤彤，煽情得惹人怜爱。（
青岛新闻网评）