毛延寿在绘画方面有着很好的造诣，尤其擅长人物画。他描绘的人物无论美丑老少，都能刻画得栩栩如生，非常逼真。这种技艺在当时广受赞誉，使得他成为
刘奭时期最著名的人物画家之一。关于他有着一个经典故事，汉元帝命画师绘宫女像以选妃，画师受贿美化画像。
王昭君因不贿赂画师毛延寿，被画丑未得召见。后匈奴求婚，汉元帝按图选昭君，见面才知其美，但和亲决定已无法更改。汉元帝怒杀毛延寿等画师。公元前33年去世。
给宫女画像的时候，宫女们送点礼物给他，他就画得美一点。王昭君不愿意送礼物，所以毛延寿没有把王昭君的美貌如实地画出来，在她的画像上点上丧夫落泪痣（此事无正史可考，但极有可能是杜撰）。
有诗云“归来却怪丹青手，入眼平生几曾有；意态由来画不成，当时枉杀毛延寿。”
王安石《明妃曲》）。
刘奭一气之下，把毛延寿杀了。