2012年1月，毛晓慧因一组在篮球场边的照片走红网络。2015年，考入上海戏剧学院表演系。2017年，她在话剧《狂飙》中饰演黄大琳，这是她的第一个角色。2018年，毛晓慧主演个人首部电视剧《
长相守》，在剧中饰演聪颖坚韧的花木槿。12月18日，她在第十届“中国时尚权力榜”颁奖典礼上斩获“年度惊喜女演员”奖项。2019年，她参加了国内首档导演选角真人秀《演员请就位 第一季》。2020年，毛晓慧在抗疫题材剧《
在一起》中饰演坚强勇敢的援鄂护士鹿捷，并凭借此部作品获得“2020国剧盛典青春演绎新生代”奖。
2021年，毛晓慧参演的清新田园剧《
温暖的味道》播出，这是她首次出演现代农村题材作品。2023年7月10日，毛晓慧参演的电视剧《
曾少年》在CCTV-8黄金强档开播。11月1日，毛晓慧入选2023“星辰大海”青年演员优选计划名单。2024年1月17日，毛晓慧主演的电视剧《
仙剑奇侠传四》开播。
1996年，毛晓慧出生于
浙江省宁波市，因为身材高挑、面容姣好，她在初中时就兼职平面模特工作，还为淘宝网店、杂志等拍过照片。
高中时，毛晓慧就读于
宁波外事学校影视表演专业。
2012年1月底，毛晓慧因一组篮球场边的“小清新”照片在网络走红。之后，她陆续收到婚纱摄影、外景主持、走秀等各种工作邀约，不过她基本上都推掉了，选择继续完成学业。
2015年，毛晓慧进入上海戏剧学院表演系专业学习，之后成功签约
荣信达（上海）文化发展有限公司。
2017年，毛晓慧顺利通过话剧《狂飙》 的面试，被
田沁鑫导演选中，饰演黄大琳一角，这是她真正意义上的第一个角色。“青春版”《狂飙》演出后，毛晓慧青涩灵动的表演受到原版话剧演员的鼓励。
2018年，话剧《狂飙》先后在中国国家话剧院以及日本东京演出；同年，毛晓慧搭档
于小彤出演根据海飘雪同名小说改编的古装传奇剧《
长相守》（又名：木槿花西月锦绣），这是她的个人首部电视剧，她在剧中饰演聪颖坚韧、胆识过人并拥有领导才能的
花木槿，该剧于2020年5月15日在
优酷、爱奇艺和腾讯视频播出；11月，
金庸武侠剧《
神雕侠侣》杀青，毛晓慧出演古墓派第三代掌门人
小龙女，为了贴合角色，她在正式开拍前于剧组集中训练了一个月，练习柔韧度和剑花等；12月18日，毛晓慧受邀参加第十届“中国时尚权力榜”颁奖典礼，获得“年度惊喜女演员”奖项。
2019年7月，由刘鉴、崔志佳执导的军事运动题材电影《八秒半英雄》在北京举行主题集结发布会。毛晓慧在片中饰演默默支持隋意梦想的军嫂夏天，两人之间还发生了一段动人的爱情故事。10月，她参加了国内首档导演选角真人秀《演员请就位 第一季》。
2020年9月29日，抗疫题材剧《在一起》在江苏卫视播出，毛晓慧与靳东、孙佳雨等主演了单元剧《方舱》，她在剧中饰演坚强勇敢、乐观开朗的援鄂护士鹿捷。毛晓慧凭借此作品斩获“2020国剧盛典青春演绎新生代”奖。
2021年5月17日，毛晓慧在清新田园剧《
温暖的味道》中饰演95后直播博主徐唯一，她与孙光明书记(
靳东 饰)一起建设新农村，这是她首次出演现代农村题材作品；9月14日，参演的励志年代剧《
启航：当风起时》在
腾讯视频播出，她在剧中饰演谢航一角。
2022年4月，出演网剧《
仙剑奇侠传四》；8月12日，毛晓慧参演的重大革命历史题材电视剧《
西进西进》在成都举行开机仪式；9月29日，参演的
奇幻剧《
浮生之异想世界》播出，毛晓慧在剧中饰演春小蝶；12月18日，毛晓慧参加《海南岛国际电影节开幕式晚会》，与
梁靖康、
陈都灵等演员共同演唱开场曲《海南海南》。
2023年1月25日，毛晓慧参演的由
牛博宥、
林红光执导的都市情感剧《耀眼的你啊》在浙江卫视正式开播，爱奇艺全网独播，她在剧中饰演齐悦一角；6月19日，她参演的网剧《大奉打更人》官宣演员阵容。2023年7月10日，由
张一山、
关晓彤领衔主演的电视剧《
曾少年》在CCTV-8黄金强档播出，毛晓慧在剧中饰演
肖千喜。此外，毛晓慧还有《画江湖之不良帅》《极速英雄》等作品待播出。11月1日，毛晓慧入选2023“星辰大海”青年演员优选计划名单。2024年1月17日，毛晓慧主演的电视剧《仙剑四》开播。2024年4月5日，由毛晓慧领衔主演的剧集片《哑舍》官宣开机。12月20日，毛晓慧主演的电视剧《大奉打更人》官宣于12月28日播出。
2024年4月2日凌晨，毛晓慧先后发文：“你若安好，那还得了。”“单身，别问了谢谢。”，疑似已分手。2023年7月，狗仔拍到毛晓慧和秦俊杰同回酒店，接吻牵手疑似恋情曝光。
2012年1月底到2月初，一组在篮球场边的小清新照片让毛晓慧在短短几天时间里爆红网络，照片被疯狂转载，网友评论多达几百条。此时，她只有16岁。姣好的面容，高挑的身材，让毛晓慧从初中起就利用业余时间从事平面模特工作，也为淘宝网店、杂志等拍过照。因为和香港明星
张柏芝长得有几分相似，当时不少网络媒体都冠以‘小张柏芝’的名号。（东南商报 评）
在《时尚芭莎》的一组写真中，毛晓慧的时尚照片表现力好，很有王家卫电影的港风感觉，且“眉眼有点像清纯版的
章子怡”。同时，她也展现了电影级的面孔和很强的可塑性。尽管没有一身白衣飘飘，“素颜”的毛晓慧依旧清纯十足，自带仙气。（华龙网 评）
作为新人演员，毛晓慧为了能呈现出最好的表演状态，何时何地都不忘给自己‘充电’。拍摄《新神雕侠侣》的时候，她总是会提前为第二天的戏做准备，例如拍伤感戏时，会提前看一些感人的电影来调动回忆铺垫自己的情绪，拍摄的过程也和导演、演员保持沟通，提出自己的想法。相信这个不断努力的女生会成为最值得期待的“
小龙女”，亦期望她能通过角色展现出一个不一样的毛晓慧。（
人民网股份有限公司 评）