固相合成是将反应物连接在一个不溶性的固相载体上的一种合成方法。不难看出，接长肽链不仅操作步骤繁琐，而且由于多次分离提纯，最后产率不高。20 世纪60 年代初提出的固相合成法，避免了以前的一些缺点。进行固相合成时，首先在固相载体(如聚苯乙烯树脂)上引入氯甲基(-CH2Cl)或其他能与羧基反应的基团，使其与氨基被保护的氨基酸反应，将第一个氨基酸固载至树脂上。

古希腊的亚里士多德认为，化学反应必须在溶液中进行，而近代化学史上，液相反应也占据绝对主导地位。1950年代，阴离子交换树脂得到广泛应用，1963年，梅里菲尔德在其论文中报道了以固相树脂为载体合成四肽化合物Leu-Ala-Gly-VAL，标志着多肽固相合成的开端。此一成就在几年之内就引发了多肽、激素合成的风潮，生物化学得到了突飞猛进的发展。1970年代，固相过渡金属催化剂被应用到化学合成中。1990年代，非寡聚型有机小分子的固相合成、固相有机试剂及固相清除剂的应用、天然产物的固相合成、新型固相载体及Linker多样性都得到了发展，多通道固相自动合成仪被应用到合成化学中。

与固态反应不同，固相有机合成仍然需要溶剂作为介质。反应是在固液两相交替出进行，底物处于适当的溶剂中，过量构件、试剂及副产物被过滤后即可得到键连在固相载体上的产物，最后切断连接键，就能得到所需产物。可溶性杂质只需要反复过滤、淋洗就能出去，而无需传统的重结晶、蒸馏、层析等工序，是固相合成的显著优点。由于过滤可以将可溶杂质完全分离，反应时可过量使用构建和试剂，反应的转化率得以极大提高。传统液相合成中，往往要充分以溶剂稀释反应底物来阻止分子间成键，保证形成分子内大于七元环的产物。而固相合成会发生假稀释效应，由于底物分子连接在载体的各个位点，这些分子不能像在液相中那样自由运动，没有相互接近碰撞的可能，因而分子间就无法形成键合。假稀释效应使得大环产物的生成率得以大大提高。这种效应的另一效用是保证含多元官能基的分子只发生单一官能基反应。

因反应在一基元反应器皿中便可进行；固相载体共价相联的肽链处于适宜的物理状态，可通过快速的抽滤、洗涤未完成中间的纯化，避免了液相肽合成中冗长的重结晶或分柱步骤，可避免中间体分离纯化时大量的损失；使用过量反应物，迫使个别反应完全，以便最终产物得到高产率；增加溶剂化，减少中间的产物聚焦；固相载体上肽链和轻度交联的聚合链紧密相混，彼此产生一种相互的溶剂效应，这对肽自聚集热力学不利而对反应适宜。

固相合成的主要存在问题是固相载体上中间体杂肽无法分离，这样造成最终产物的纯度不如液相合成物，必需通过可靠的分离手段纯化。

多肽的不稳定性是其制剂研究中存在的主要问题之一，其原因较多。但对某一个多肽来说引起不稳定的主要原因并不多。详细研究外界条件（如PH、温度、光照、氧浓度等）对多肽稳定性的影响有助于设计合理的制剂配方。尽管添加剂稳定多肽的机制还不十分清楚，使用添加剂仍是目前提高多肽制剂稳定性的主要手段之一。应用CD、DSC等分析手段可帮助快速筛选道合适的添加剂。

固相载体一般需要具有以下特性：化学稳定性，除了最初载体的功能化，不参与随后的反应；不溶于各种溶剂；良好的溶胀性；机械强度良好，能够抗研磨和挤压。1963年梅里菲尔德的固相肽合成以PS塑料共聚1％～2％苯丁二烯的没药树球为固相载体的，这种载体现在仍有广泛运用。1970年代曾使用聚丙烯酰胺为基质，然而因其较差的化学稳定性而不再流行。后来发展了一种聚苯乙烯与聚乙二醇嫁接而成的PS-PEG树脂，它有良好的脂溶性、水溶性及化学稳定性等多种优点，只是不太经济。其他载体材料还有滤纸、棉花、玻璃、塑料棒等。