窦贞固的父亲窦专，任后唐左谏议大夫。窦贞固勤学苦练，善写文章。
李存勖同光年间考取
进士，授
山西省节度
推官。他为官清廉，受到河东节度使
石敬瑭的器重。后晋
天福元年（936年），石敬称帝，窦被
户部员外郎，拜
中书舍人。
后晋天福七年（942年），出帝
石重贵即位，迁任
礼部尚书。旧时贡院考进士，采取夜试，以燃烧三根蜡烛为时限。在后
李嗣源长兴二年（931年）时改为昼试。窦贞固以
日晷（古代用来观测日影以定时刻的仪器）短，难以考察士子的真才实学为理由，上奏复为夜试。择士平允，时论称之，改任
刑部尚书。
刘知远入汴（今
开封市）时，窦贞固率百官到
荥阳市（今河南荥阳县）迎驾。刘知远授窦贞固为门下侍郎、
平章事。
刘承祐即位，加封
司徒。当时，
枢密使杨、指挥使史肇弘等，恣横专权，凌驾于皇帝之上，窦贞固虽能端庄自持，但不能规劝挽救。
乾佑三年（950年），
郭威兵变南还，窦贞固、
苏禹珪、
王峻、
王殷等，出至七里店迎接郭威。在道旁窦向郭威捧呈一篇“朝内百僚署名”的劝进文，郭威虽喜形眉宇，但却口称未奉太后敕，不敢擅专。窦贞固还朝奏明太后，取了诰文，次日黎明到郭威营部当面宣读。郭威继位后，窦贞固被封为侍中，兼修国史。不久，罢相守司徒。后又进封沂国公。
显德元年（954年），
柴荣即位，命
范质为
司徒，窦贞固遂回到
洛阳市，沦为平民。
宋朝初年，窦贞固求范质引进，范质不肯相助，他只好放旷山水，携妓载酒以自适。
开宝二年（969年），窦贞固病困，自为墓志而卒，享年七十八岁。
脱脱：
李谷、
边归谠、窦贞固、李涛辈，或在庙堂，或侍帷幄，世主之所宠任，社稷之所倚赖，而更事异姓，不能以名节生死，伦义废矣。