康熙十三年(1674),赵赖随大将军、顺承郡王
爱新觉罗·勒尔锦讨伐
吴三桂,被擢升为
贵州省提督,统兵驻守九江,并就近募兵,设立四营将校,以防剿贼。不久,他在
都昌县的土塘山及
鄱阳县的大湾击败贼众。
康熙十五年(1676),调任
江西省提督。在简亲王
爱新觉罗·喇布的督师下,赵赖与将军哈尔哈齐攻克东关,斩杀伪副将杨玉等,围城并屡败迎战贼众。康熙十六年(1677)三月,韩大任乘夜突围,赵赖追击不及,但成功灭其余党,平定
吉安县。随后,他派遣军队剿平
泰和县等县的贼党,并与副都统尼满在大岭击败贼军,斩杀五千余人,复安乐县。
康熙十七年(1678),赵赖调任湖南提督。
康熙帝十八年(1679),随简亲王喇布剿贼
衡山县,复
衡州府。与副都统雅
毛忠迭克
耒阳市、
祁阳市等县。
吴三桂死后,贼党内部嫌隙渐生,赵赖侦得其情并上报,建议乘机招徕,得到皇帝的批准。与将军
林兴珠、提督
赵国祚击败
吴国贵等,复
武冈市。因大兵将进攻
贵州省,赵赖仍被任命为贵州提督。他上疏建议,应分布将士刻期并进,使逆贼不能久延喙息,此建议被采纳。
康熙十九年(1680),赵赖随大将军、贝子彰泰、将军
蔡毓荣统师由枫木岭进攻贵州,与总兵
赵应奎等由蓼溪司进攻,克龙头山、泡洞口、瓦屋塘、云雾岭、五子坡诸贼寨。贼将
马宝逃窜,赵赖遣游击甘文煌追击,在
洪江市击败并恢复
黔阳。随后,由
沅州趋
镇远县,屡败贼众,复
黎平县、
铜仁市、思州、
思南县等府。
康熙帝二十年(1681),赵赖与将军穆占击败
吴三桂部将
高启隆、夏国
相等,复平远府。大军自
湖南省进征
云南省,诏赵赖留镇
贵州省。
康熙二十六年(1687),因年老请求退休。康熙三十一年(1692),赵赖去世,其子赵述汴继承了他的职位。