张林琦,男,1963年出生,博士,
清华大学医学院副院长、教授,北京协和医学院兼职教授。
清华大学病毒研究所所长,
长江特聘教授。
人物经历
1988-1993
爱丁堡大学分子遗传学系 博士、博士后。
1997-2007 美国洛克菲勒大学 助理教授、副教授。
2011-2013
清华大学医学院基础医学系主任。
2013-2016 清华大学医学院副院长。
2007-至今
清华大学医学院教授 北京协和医学院兼职教授 清华大学
艾滋病综合研究中心主任 全球健康与传染病研究中心主任。
2016年当选为非洲科学院院士。
主要成就
科研成就
二十多年来主要从事AIDS的基础和临床研究,先后获得
美国国立卫生研究院(NIH)等科研机构的研究资助8项,973项目首席科学家,科技重大专项“艾滋病和
病毒性肝炎等重大传染病防治-创新型粘膜
新型冠状病毒疫苗”首席科学家。作为第一和第二申请人获得的资助经费达1047万美元。
在国际上率先与
何大一教授一起从HIV-1病毒学、宿主免疫学、遗传学(如
突变和多态性特点)等方面,阐述了HIV-1感染和发病机制,而且建立了动态模型并提出了
艾滋病的客观评价指标,对临床疗效和预后的判断作出了重要贡献。
1993年起在何大一教授领导的
美国艾伦。戴蒙德艾滋病研究中心(Aaron Diamond AIDS Research Center),主要从事"HIV感染者治疗前后体内病毒学基因变异、宿主基因多态性和免疫学特征"等课题的研究。首先报道了人体不同
细胞中HIV-1协同受体CCR5和CXCR4的分布特点,发现T淋巴细胞群表面协同受体的表达水平最高。同时指出HIV-1病毒亚型与协同受体CCR5和CXCR4之间相互结合的关系,提出了是病毒表型而不是病毒
基因型决定了病毒与协同受体CCR5或CXCR4结合。
此外他在
何大一教授指导下,通过长期观察抗病毒治疗的
艾滋病患者体内的静止细胞中储藏的残留HIV的动态过程,提出了病毒复制及其动态变化的模型,为彻底改进抗艾滋病的药物治疗的方针策略提供了科学的依据。研究论文分别发表在
临床医学权威杂志"New England J. Medicine"、"Nature"等,连续五年被SCI检索为引用频次为国际上最高的前五名论文之列。
1998年张林琦博士被洛克菲洛大学校长任命为副教授和高级研究员,承担多项重要研究课题。由于胸腺是体内产生T淋巴细胞的主要器官,对胸腺在HIV感染过程中的研究就显得格外地重要。他和他的同事利用实时PCR的方法,在世界上首次定量出体内胸腺的活性,并对HIV对胸腺活性的影响进行的初步的研究。这个省时、高效、高精确度的定量方法直接可以从病人的血液中得到胸腺活性的指标。
更重要的他发明了多种病毒学及免疫学定量指标和方法,特别是通过胸腺
细胞中RTEs基因产物的研究,提出了RTEs基因产物减少与
艾滋病CD4T细胞降低的
速率相关的学说。
这些成果为目前广泛推广的艾滋病抗病毒治疗后的免疫重建模式奠定了可靠的定量依据。同时对进一步的开展药物治疗与免疫治疗相结合的治疗方案提供了科学的线索。这些病毒学及免疫学定量方法,对于HIV/AIDS临床治疗有着直接的指导意义。近年来他分别在国际上最著名的杂志(如:Nature Medicine、Nature、J Clin Invest、Lancet、New England J Med, Science和J.Exp.Med)发表论文,被SCI收录83篇。检索其中的31篇在近五年来被引用1891次。影响因子高达293目前,张林琦教授多次被国际会议和国内大学邀请作学术报告和合作研究,是
艾滋病领域年富力强的实力派科学家。
2021年12月8日,由张林琦教授领衔研发的的新冠单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法(此前称BRII-196/BRII-198联合疗法)获得中国药品监督管理局(NMPA)的上市批准,用于治疗
类SARS病毒(
严重急性呼吸综合征CoV-2)检测结果为阳性,同时伴有进展为重型COVID-19危险因素的成人和儿童(≥12岁,体重≥40 kg)患者。
科研成果
张林琦教授长期从事针对病毒感染和保护性免疫机制的研究, 在
新型冠状病毒疫苗的免疫原设计与优化、载体的选择和构建、保护性抗体反应的机制以及评估等方面取得了突出的成绩,发表上百篇高水平的科研论文,多个抗体和疫苗已经在国内外进入人体临床试验。
张林琦教授的科研重点是人类重大病毒性传染病的致病机理,病毒与免疫系统相互作用关系,抗病毒药物、抗 体和疫苗研发。主要研究方向包括艾滋病病毒、新型
正冠状病毒亚科,
中东呼吸道冠状病毒,
寨卡病毒病等新发突发高 致病性病毒。研究团队致力于利用结构生物学和免疫学的最新手段,最大限度诱导保护性免疫反应,全方位大 幅度提高
新型冠状病毒疫苗的安全性和保护性。同时通过深度挖掘宿主在自然感染和疫苗接种过程中的基因和蛋白组学变化,发现“保护性免疫反应”关键
分子标志物,为评估疫苗的安全性和有效性提供全面和精准的指标。
新冠疫苗的研发。
张林琦教授团队与
天津医科大学周东明教授团队合作,通过对新冠spike蛋白
三聚体结构的理性设计,以黑猩猩腺病毒AdC68TS为载体进行新冠病毒疫苗的研制。利用该载体搭载
类SARS病毒S蛋白,通过滴鼻和肌肉注射 的方式进行
新型冠状病毒疫苗的免疫,在
小鼠和
普通猕猴体内均产生了有效的保护性免疫反应。采用这类载体研制的疫苗使用时可降低免疫剂量,从而有效降低疫苗的毒副作用,提高抗原的免疫原性,因此这种
腺病毒载体更适合在临床应用。研究团队正在与沃森生物合作,将
新型冠状病毒疫苗推向临床应用。目前该疫苗已获得国家药监局IND批件,正式开展临床试验。
清华大学医学院教授张林琦联合团队,对新冠病毒原始株进行分离实验,发现新冠病毒原始株感染形成的免疫印迹具备对抗新冠病毒突变逃逸的潜力。分离获得的广谱高效中和抗体是新一代抗体药物的优质候选,为
新型冠状病毒疫苗的设计和优化提供了重要参考。
新冠抗体的研发。
在抗病毒治疗方面,张林琦教授团队与
深圳市第三人民医院张政团队和
清华大学王新泉团队合作,从新冠康复者体内筛选获得近千株全人源单克隆抗体,其中几十株具有强效抗病毒活性的中和抗体。与腾盛华创公司合作,将其中两株最强抗体组合,以抗体
鸡尾酒的方式,推进人体临床试验。该抗体组合是唯一进入
美国国立卫生研究院(NIH)组织的2/3期全球平台型临床试验ACTIV的中国主导研发的抗体产品,目前已在世界多地开展期临床试验。国内有关单药和联合用药的临床研究进展顺利,在人群中安全性良好,目前正在组织开展2期临床试验。针对已发现的多种突变株,包括
英国株、
南非株、巴西株以及
印度突变株,该抗体组合保持高效的中和能力。
张林琦教授团队与
香港大学李嘉誠医学院艾滋病研究所所长
陈志伟教授、
中国科学院广州生物医药与健康研究院陈凌教授等,合作完成了粘膜疫苗在
普通猕猴模型体内的临床前试验研究,这种粘膜疫苗可以大幅度提高针对艾滋病病毒的T和B淋巴细胞的免疫能力,从而可以有效地抑制艾滋病病毒在体内的复制与传播。
研究方向
张林琦教授的研究方向涵盖了艾滋病等人类重大病毒性传染病的致病机理,重点研究疾病进展过程中病毒与免疫系统相互作用关系,研发抗病毒药物、抗体和
新型冠状病毒疫苗。他的研究团队还关注
埃博拉,
寨卡病毒病,中东呼吸道冠状病毒,
禽流感病毒等新发突发高致病性病毒。通过解析多
克隆和单克隆抗体的结构和功能,综合分析人体保护性抗体反应的组成特点,并利用结构生物学和系统生物学手段,理性设计优化单克隆抗体和疫苗,力争率先研发成功根治
艾滋病的治疗策略和高效
艾滋病疫苗。此外,张林琦教授担任
清华大学医学院全球健康学科建设总协调人,负责相关学科人才引进、教学、科研和对外合作,积极推动新需求和新形势下的学科发展。
主要论文与著作
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2. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S, Zhang Q, Shi X, Wang Q, Zhang L*, Wang X*. Structure of the SARS-CoV-2 spike
捕手binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature. 2020 Mar 30. doi: 10.1038/s41586-020-2180-5. [Epub ahead of print]
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参考资料:
获得荣誉