逆合成分析
逆合成分析
逆合成分析法(retrosynthetic analysis)又称切断法(the disconnection approach),是有机合成路线设计的最基本、最常用的方法。逆合成分析法是一种可逆向的逻辑思维方法,从剖析目标分子的化学结构入手,根据分子中各原子间连接方式(化学键)的特征,综合运用有机化学反应方法和反应机制的知识,选择合适的化学键进行切断,将目标分子转化成一些稍小的中间体;再以这些中间体作为新的目标分子,将其切断成更小的中间体;依次类推,直到找到可以方便购得的起始材料为止。是从合成产物的分子结构入手,采用“切断一种化学键”分析法,来得到所需合成原料(合成子)的方法。
简介
英文名“Retrosynthesis Analysis”,将目标化合物倒退一步寻找上协同反应的中间体,该中间体同辅助原料反应可以得到目标化合物。
历史
逆合成分析法是当今有机合成化学的重要手段之一,于20世纪60年代由哈佛大学教授E. J. Corey提出,Corey教授因此获得了1990年诺贝尔化学奖艾里亚斯·科里为逆合成分析法做出很大贡献,著有《化学合成的逻辑》一书。
方法
逆合成分析法从合成产物的分子结构入手,采用“切断一种化学键”分析法,这种方法就是将分子的一个键切断,使分子转变为一种可能得到的的原料的方法。合成子是在切断化学键时得到的分子碎片,通常是个离子。这样就获得了不太复杂的可以在合成过程中加以装配的结构单元。其中,最主要的便是切断(Disconnection)和合成子(Synthon)两个概念。拆解涉及目标分子断键,生成两个(或更多)合成子的步骤。反合成子逆合成分析中考虑的合成子,是确保特定转化可以进行的最小亚结构。逆合成路线图含有多条(或所有)目标分子逆合成路线的有向非循环图。
作用
这一分析方法的提出,有效促进了计算机辅助有机合成的发展。计算机设计合成路线与实验室的实验过程正好相反,实验室合成是从原料到产品,而计算机设计的则是从产品目标分子寻找原料合成子称反向寻查法,通过多次的反向寻查找出构成的合成子。
策略
科里根据他的有机合成经验,将有关有机合成设计的策略分为5个方面,称为“五大策略”。即:
1. 基于官能团的策略:根据目标分子所含有的官能团,选择恰当的合成路线将分子拆解。
2. 立体化学的策略:在拆解含立体中心的目标分子时,考虑立体的关联性,逐个去除立体中心,并要注意立体选择性反应如克莱森重排反应光延反应的使用。
3. 基于结构目标的策略:从目标分子的结构出发,考虑引向有效的前体及起始物。可以比较多条逆合成路线,并从其中选出最佳;也可进行双向探索,即从目标和已有原料同时出发推导某中间体。
4. 基于转化方式的策略:尽管转化方式的应用对减小“分子复杂性”十分有效,但复杂分子中有效的转化反合成子十分少见,常需要通过附加步骤来合成它们。
5. 拓扑学的策略:抓住一个或多个关键的键结方式分析,确定较合适的断键位置,且要特别注意任何重排反应的特征。此外还要注意以下两点:
- 尽量保持环结构。
- 避免大环(大于7元)的合成。
在从复杂的目标分子出发,逐步推出最佳起始物和合成路线的时候,往往要考虑以下三个因素:
1. 要有合适且合理的反应方法和反应机理作保证;
2. 原料要简单易得;
3. 合成路线尽可能简化,且总产率越高越好。
例子
以下是一个逆合成分析的例子:
在设计苯乙酸的合成时可发现两个合成子:一个亲核的“−COOH”基及一个亲电的“PhCH2+”基团。显然它们本质上都是不存在的,需要通过合成子等价物来合成它们。此例中氰化物是−COOH合成子的等价物,而溴化苄则是苄基阳离子合成子的等价物。
因此通过逆合成分析,得到的苯乙酸合成路线为:
PhCH2Br + NaCN → PhCH2CN + NaBr
PhCH2CN + 2 H2O → PhCH2COOH + NH3
参考资料
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