小儿脊髓肌性萎缩（pediatric spinal muscular atrophy，简称pSMA）又名进行性脊髓性肌萎缩症、脊肌萎缩症，为常染色体隐性遗传病，是发生在婴幼儿的一组较常见的疾病。

19世纪末，奥地利卡尔·弗朗岑斯格拉茨大学Guido-Werdnig教授描述了脊髓性肌萎缩症的首个病例，并且第一次提出其临床、病理特点。小儿脊髓性肌萎缩是由于肌萎缩侧索硬化存活基因1（survival motor neuron，SMN1）致病性变异所导致的脊髓前角细胞和脑干运动神经元变性的神经变性病。该病在临床上可分为5q-SMA和非5q-SMA两类。其中5q-SMA是最常见的脊髓性肌肉萎缩症形式，根据患者发病年龄与所能达到的最高运动功能（如独自坐稳、站立或行走），可分为SMAI型、SMAII型、SMAIII型、SMAIV型四种类型。

小儿脊髓性肌萎缩具有高致残和致死率，发病年龄可从出生前（宫内发病）开始，也可在成年后发病。致病基因携带率非常高，新生儿发病率约为1/10000。该病的临床表现为肢体和躯干的进行性、对称性肌无力和肌萎缩，患者的典型现象为运动发育显著落后于正常儿童，全身肌无力、肌张力低、肌萎缩、正常站立、行走等运动功能受限等。病情会导致骨骼系统、呼吸系统、消化系统等其他系统异常，严重肌无力产生的并发症有肺炎、营养不良、骨骼畸形、行动障碍和精神社会性问题等，重症患儿常死于呼吸衰竭。该病常通过肌活检、血清肌酸磷酸激酶、基因缺失检测等，在实验室检查，主要运用基因测试和神经肌肉诊断检测，进行诊断与鉴别诊断，治疗方式主要有综合治疗、分子治疗以及药物治疗。该病的预后不佳，发病年龄愈小，病情发展愈快者，其预后愈差。该病可通过新生儿筛查、婚育前筛查以及膳食护理等方式，进行预防。

1891年，奥地利卡尔·弗朗岑斯格拉茨大学病理解剖系的Guido-Werdnig教授描述了脊髓性肌萎缩症的首个病例，发现脊髓前角神经元的退行性变。1894年，他再次对这一疾病做了系统综述，从而第一次提出脊髓性肌萎缩症的临床、病理特点。1893年、1897年和1900年，德国海德堡医科大学的神经病学家Johann Hoffmann（Hoffmann征的命名者）连续发表了3篇文章，纳入了包括Werdnig教授首个家系在内的共4个家系，9名患者，详细描述了患者的临床特点，并绘图展示了肌肉萎缩和脊髓前角肌萎缩侧索硬化退行性变等病理改变。由于此2位教授对发现这一疾病的卓越贡献，在此后很长一段时间，脊髓性肌萎缩症也被称为Werdnig-Hoffmann病。近百年后，对SMA进行重新命名和分类时，Werdnig-Hoffmann病被定义为SMA-Ⅰ型。1990年年末，SMA研究领域的临床专家和基因学家在美国纽约举行了首次国际SMA协作组会议，讨论了基因定位后脊髓性肌萎缩症的诊断要点、临床分型等重要问题，首次确立了SMA的诊断标准和临床分型（Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型）原则。

5q型脊髓性肌肉萎缩症 (5q Spinal Muscular Atrophy，简称5q-SMA)是最常见的脊髓性肌肉萎缩症形式，约占所有脊髓性肌肉萎缩症病例的95％。该病是由位于第五号染色体的肌萎缩侧索硬化存活 (Survival Motor Neuron gene 1，简称SMN1) 基因缺失或突变引起的。该病可出生即有，也可直到成年不发生。起病即有对称性近端肌肉无力和萎缩，因而一直被称为近端脊肌萎缩。根据患者发病年龄与所能达到的最高运动功能（如独自坐稳、站立或行走），临床上可分为4种类型。但这些“类型”不是严格的类别，即使是同一类型的患者，其病发速度及症状也可有较大差异。

参考资料：

有其它一些形式的脊髓性肌肉萎缩症不是由SMN1基因的突变所致，它们的形式种类繁多 （如SMARD伴有呼吸窘迫SMA、远程SMA等），病因和症状有很大的差异，因而被称为非5q-SMA，也称为SMA变异型。

小儿脊髓性肌萎缩是由于肌萎缩侧索硬化存活基因1（survival motor neuron，SMN1）致病性变异所导致的脊髓前角细胞和脑干运动神经元变性的神经变性病。

已知与5qSMA相关的4个基因H4F5、SMN、NAIP、P44中SMN（运动神经元存活基因）为唯一的致病基因，其余三个为修饰基因。他们同位于5q11.2～13.3长约750kb的区域内，其在同一染色体端粒侧（tel）的拷贝（SMN1）与着丝粒侧（cen）的拷贝（SMN2）里的排列顺序恰成反向。

SMN1与SMN2仅有5个碱基（3个内含子与2个外显子）的差别。由于其中只外显子7＋6c/t具有功能成为外显子7的剪接位点，同时外显子7前后的两个内含子较大而容易引发剪接，使SMN1与SMN2在转录时出现两种不同结果：SMN1（外显子7 ＋6c）可进行100％的全长转录、编码含有294个氨基酸的功能稳定的全长蛋白质（flSMN、肌萎缩侧索硬化存活蛋白）；SMN2（外显子7＋6t）转录时外显子7被 “跳过”，主要编码一种不稳定而快速降解的 “截短蛋白质”（Δ7SMN）和少量（约10％～30％）的全长蛋白质。

全长蛋白普遍存在于人体各种组织细胞的细胞浆和细胞核的gems中，一般随年龄增长而减少，只在运动神经元中稳定不减并呈高水平表达。全长蛋白的主要已知功能在于装配每个细胞核内小的核糖核蛋白（snRNPs）供剪接装置及内含子微小剪接途径之需，这对肌萎缩侧索硬化尤为重要。约95％的5qSMA患者由于SMN1外显子7的两个拷贝纯合子缺失，而其余病例则有小的较轻微的SMN1基因内复合突变（指1个SMN1等位基因缺失与另一等位基因的小突变），因之全长蛋白产生减少，SMN2 产生的少量全长蛋白又不能充分代偿 SMN1全长蛋白的表达不足而导致运动神经元变性死亡的缘故。

健康群体中SMN2拷贝数目0～3不等。在5q型脊髓性肌肉萎缩症患者，不同的SMN2拷贝数目对临床严重性却起着重要的修饰作用：95％的SMA I型有1或2个、大多数2型有3个、几乎100％的SMA III型有3或4个SMN2拷贝，而某些有5或6个者受累很轻或完全被保护而无临床表现。神经元凋亡抑制基因（NAIP）的修饰作用与SMN2类似，其缺失在SMA I型远比II型、III型患者常见。P44作用于转录、转录介导的脱氧核糖核酸修复及细胞周期调控；其缺失或突变可能损害肌萎缩侧索硬化发育过程中的切除修复机制。此三者都可能但并非总能提示表型或预后。

小儿脊髓性肌萎缩为常染色体隐性遗传，临床上以运动神经元存活基因1（SMN1）缺失和（或）微小变异导致的5q型脊髓性肌萎缩症最为常见，具有高致残和致死率，为仅次于纤维囊样变性的最常见的致死性AR遗传病。该病的发病年龄可以从出生前（宫内发病）开始，表现为胎动减少，也可以在成年后发病。致病基因携带率非常高，每40-50个人中就有一个是致病基因携带者，只携带一个致病基因不发病，如果夫妻双方同为致病基因携带者，则每一胎生下的孩子患SMA的概率为25%。新生儿的发病率约为1/10000，是一种多在儿童期起病的“肌萎缩侧索硬化”，是导致婴幼儿死亡的头号遗传病。

该病在白人中发病率为1/6000-1/10000，在欧美人群存活新生儿中发病率约为1/10000。该病在中国人群中的携带率约为1/42，是一种相对常见的罕见病，占2岁以下儿童致死性遗传病的首位。2018年5月，该病被列入国家卫健委等部门联合制定的《第一批罕见病目录》。

小儿脊髓性肌萎缩的临床表现为肢体和躯干的进行性、对称性肌无力和肌萎缩。患者的典型现象为运动发育显著落后于正常儿童，全身肌无力、肌张力低、肌萎缩、正常站立、行走等运动功能受限等。该病不影响智力发育。

SMA I型也称为Werdnig-Hoffman病或严重的婴儿型SMA，是最严重和最常见的形式，占儿童期SMA的50-70％。一般父母在婴儿出生后的前6个月会注意到婴儿无法独坐，哭声微弱，吞咽和进食困难等最初的症状 (有些婴儿甚至在出生前就被诊断出患有此病)。 患者看起来全身软趴趴，肌肉张力显著低下，呈现严重无力，仰卧时下肢会呈现像青蛙一样的外翻姿势。患者永远没有独立稳坐、抬起头、翻身或爬行的能力。他们通常有严重吞咽、喂食及呼吸困难，吸入性肺炎是他们死亡的重要成因。脊椎侧弯和舌束颤动也很常见。该病起病急，病情重，患者一般会在2岁前去世。但若通过使用支持性的方法，如使用机械吹气排气装置、胃管喂养和无创通气，预期寿命可能大幅延至儿童晚期甚至成年期。年长的SMA I型儿童也会出现脊柱侧凸（脊柱弯曲）。

SMA II型也称为Dubowitz疾病或中性婴儿SMA。婴儿经常在6-18个月之间出现症状 (尽管在出生后的最初几个月，可能会注意到弱的肌张力)。受影响的婴幼儿可以独立坐着 (部份患者会随着时间的推移，丧失这种能力)，但无法自行走路，肌腱反射减低甚至消失，会出现远程手震颤。在患者中，肺部和喂养问题以及脊椎侧弯也很常见，但与SMA I型婴儿相比，病情较轻且病发较缓慢。SMA II型患者病发速度有很大差异，预期寿命可以从幼儿期到成年期，取决于患者病情的严重程度。

SMA III型也称为Kugelberg-Welander病。受影响的患者在18个月至17岁之间出现症状。SMA III型儿童能独立行走，尽管其中大约一半最终会在成年之前失去行走能力。随着时间推移，大多数患者最终走起路来步履蹒跚，会经常摔倒，以及从坐姿起立就有困难。患者经常有轻微的手指震颤，但儿童时期的喂养和吞咽问题并不常见。部份患者会发展为脊椎侧弯，需要支具或手术矫正。与正常人相比，患者预期寿命没有显著差异。

SMA IV型的特征在于成人时才发病，大多数报道的病例，都是在30岁后病发 (尽管也有些患者在青少年晚期和成年早期被诊断出来)，并且行动能力正常。患者身体虚弱呈渐进式，首先影响大腿和臀部，然后影响上臂和肩膀。患者的疲劳状态很普遍，经常出现肌疼痛。患者预期寿命正常，呼吸和吞咽功能很少受到影响。

早期表现去神经无力，但与上述病例的临床症状不同，其不典型症状包括关节挛缩、远端（而非近端）肌无力、膈麻痹引起的早期呼吸衰竭以及桥小脑变性等。

典型失神经性改变：束颤或纤颤电势、正锐波。一般运动神经传导速度正常、波幅下降；感觉神经传导速度及波幅正常。偶见神经肌肉混合性损害。

典型表现为失神经支配及神经再支配、束性萎缩。可伴有轻微肌源性损害。

正常或稍高，最高也不超过正常值的10倍。检测骨形成标志物（如血清里的骨特异性碱性磷酸酶活性）及骨吸收标志物（如 尿中的N-telopeptide）可用来估价SMA患儿的骨吞吐。

SMN1外显子7（或同时有8）纯合子缺失，具诊断特异性。方法有PCR-SSCP、PCR-RFLP、DHPLC等。点突变不能用纯合子缺失检测检查出来。

对约5％非由于外显子7纯合子缺失的SMA特异。错义突变大多引起轻型病例、结构移位突变则多引起严重病例。

以定量PCR对SMN1基因拷贝数目或SMN1基因转录产物，进行定量分析，以发现携带者和受累的复合杂合子。

目的在于对有先证者家庭避免再生SMA 患儿。可应用绒毛、胎儿脐血、羊水细胞或植入前受精卵检测，但有导致流产的可能。非侵入性法是利用孕妇外周血中的胎儿细胞进行基因诊断。

脊髓性肌萎缩的致病基因为肌萎缩侧索硬化存活基因(SMN)，因而基因检测是主要的确诊手段。当怀疑孩子患有脊髓性肌萎缩，须先进行基因缺失测试 (gene deletion)。 如发现有纯合 (homozygous) SMN1第七外显子(exon) 基因缺失 (加减第八外显子的缺失 )， 就能确诊患有5q-SMA和与SMN相关的SMA。SMN1处于第5对染色体的长 臂 (5q) 。如没有以上缺失，就要做其它测试。

对主诉或者表现有肢体肌无力的患儿，要仔细询问发病时间、病情经过、伴随症状（全身或局部、感觉与植物神经症状等)、 个人出生史、围产期情况、运动发育史及家族史。然后观察其卧、坐、站、走及从卧位站起的姿态；全面体检尤其是双侧肢体肌力（程度、远或近端为主、对称与否）、肌肉质地、深腱反射并观察有无肌束颤和萎缩。

脊髓性肌萎缩没有特殊治疗方法， 但随着无创技术的进展和小儿内科、小儿神经科、营养专家及矫形康复专家等的合作，综合治疗可使严重病例延长生命、轻型病例的生活质量大为改善。除一般支持（如营养、水电酸碱平衡）与存在感染的治疗外，主要是对症特别是针对危及患儿生命的呼吸问题。对咳嗽无力者要帮助翻身、拍背、吸痰，也可用化痰药物；对呼吸困难者可考虑检查肺功能、咳嗽流量峰值与睡眠图，给予夜间/间断性（不得已时持续）非侵袭性通气支持（小面罩、新的小型可携带正压呼吸器及脉冲测氧仪等）、预防感染；为保证足够营养对喂养困难而易于发生吸入者，可考虑行经皮胃造瘘和胃底折术（fundoplication）、便秘可食用多纤维食物与充分饮水而缓解；较大儿童的畸形可选择性手术治疗。适度运动有利于改善肠蠕动，减缓肌肉关节挛缩的发展，增强体质以及患者的信心。

分子治疗是针对5q脊髓性肌萎缩发病不同阶段提出的治疗对策，包括SMN1置换（干细胞与基因治疗）、SMN2激活、强化SMN外显子7内涵、稳定SMN蛋白、神经保护等。

尚无证据证明药物治疗能够影响SMA的进程，无一疗法在结局评估上对2型SMA和3型SMA参试患者产生具统计学意义的效果。沙丁胺醇（一种β-盐酸肾上腺素受体激动剂）在一些国家的临床实践中经常用于能独坐和独走的SMA患者。推荐服用抗生素，或促进骨骼健康的药物/补充剂，如维生素D、钙和焦磷酸盐，或用于治疗胃食管反流的药物。已上市的三款SMA疾病修正药物（诺西那生钠、利司扑兰和索伐瑞韦），可显著改善疾病预后，改变疾病自然病程。

小儿脊髓性肌萎缩患者常常伴有严重骨质稀疏、有时极轻的外伤就引发再发性骨折，此外还有先天性骨折和肋骨极薄的婴儿严重病例，以及明显的高血钙和高钙尿症。严重肌无力产生的并发症有肺炎、营养不良、骨骼畸形、行动障碍和精神社会性问题等。随病情进展，该病会进一步导致骨骼系统、呼吸系统、消化系统等其他系统异常，严重的甚至无法进行自主咀嚼、吞咽、呼吸等一些维持生命活动的最基本动作，重症患儿常死于呼吸衰竭。

小儿脊髓性肌萎缩的预后不佳，56%患者起病后1年内死亡，80%在4岁内死亡。发病年龄愈小，病情发展愈快者，其预后愈差。

SMA的新生儿于症状前诊断并给予疾病修正治疗，优于症状后治疗。大多数欧美国家及日本、韩国等亚洲国家均已开展全国范围的SMA新生儿筛查，中国大陆和台湾地区也有多个SMA新生儿筛查研究。2021年《中国新生儿筛查专家共识：高通量测序在单基因病筛查中的应用》中，也将SMA纳入建议筛查疾病列表。

对于生育过SMA患者的家庭，再次生育前的遗传咨询、产前诊断极为重要，一定要做好产前基因诊断，再考虑是否生育孩子。同时，由于SMA在人群中携带率较高，对于备孕的夫妇，可在婚前或生育前进行SMA携带者基因筛查。

很多研究表明，SMA患儿骨密度下降的比例较高，会使患儿骨折风险增加。因而，饮食中多摄入钙、镁和维生素D，有利于增强骨密度，推荐每天保证奶制品、豆制品摄入以及钙片以确保钙的摄入，紫菜、小米、黄豆和深绿色蔬菜中的镁含量较高，维生素D可通过口服维生素D制剂补充，还可通过日晒合成维生素D（日晒30-60分钟/日），部分深海鱼、动物内脏等食物中也含有维生素D含量。