丁型病毒性肝炎（肝炎 D，HD）简称丁型肝炎、丁肝，是由丁型肝炎病毒（hepatitis D 病毒，HDV）与乙型肝炎病毒（HBV）等嗜肝脱氧核糖核酸病毒共同引起的以肝脏损害为主的一种传染疾病。HDV是缺陷病毒，其核糖核酸为单负链环状RNA，必须依赖HBV提供病毒包膜，感染形式分为联合感染和重叠感染。

HDV与HBV同时感染的潜伏期约6~12周，患者可表现为发热，伴全身高度乏力、尿色加深、巩膜及皮肤发黄等；HDV和HBV重叠感染的潜伏期约3~4周，其临床表现复杂多样，最常见的是急性肝炎样发作，同时更容易发展成慢性肝炎，慢性化后发展为肝硬化的进程较快，重叠感染也易发展成急性或亚急性重型肝炎，继而发生肝衰竭，甚至死亡。丁型病毒性肝炎常出现的并发症有胆囊炎、胰腺炎、心肌炎、肾小球肾炎、消化道甚至颅内出血等。对于血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，而同时具备血清HDV抗原（HDAg）、抗HDV阳性，血清HDV 核糖核酸或肝活检免疫组化检出HDAg者，均可确诊为丁型肝炎。截至2022年，丁型病毒性肝炎没有有效的治疗方法，α干扰素是唯一批准治疗丁型肝炎的药物，同时对症支持治疗使用的药物有还原型谷胱甘肽、葡醛内酯、联苯双、门冬氨酸钾镁等。对HDV终末期丁型肝炎患者，肝脏移植是唯一有效的治疗措施。

丁型病毒性肝炎一年四季均可发病，无明显季节性，其传染源主要为重叠感染HDV的乙型肝炎患者或慢性HBsAg携带者，输血和血液制品是传播HDV的最重要途径之一。HBV感染者，包括无症状慢性HBsAg携带者是HDV感染的高危人群。截至2022年，对于HDV感染无特异的预防方法，可通过控制传染源、切断传播途径、保护易感人群（接种乙肝疫苗等）来预防HDV感染。急性丁型肝炎（病人既往无乙型肝炎病毒感染史，HDV和HBV同时感染）的病死率为1%~10%；慢性丁型肝炎（病人既往有慢性乙型肝炎病毒感染，HDV和HBV重叠感染）病死率可达5%~20%，有的可发展为重型肝炎或肝硬化。HDV感染呈世界性分布，全球约有1500万HDV感染者。意大利南部慢性HBV/HBsAg携带者中HDV感染率高达40%~50%。中国各地HBsAg阳性者中HDV感染率为0%~32%，北方偏低，南方较高。

HDV为球形，直径35~37nm，有包膜，但包膜蛋白并非为HDV的基因产物，而是由乙型肝炎病毒（HBV）编码产生的HBsAg。病毒核心由HDV 核糖核酸和与之结合的HDV抗原（HDAg）组成。HDV RNA为单负链环状RNA，长度约1.7kb，是已知的动物病毒中基因组最小的病毒。

由于HDV是缺陷病毒，必须依赖HBV提供病毒包膜，故其感染形式有两种：

HDV感染2周后产生特异性抗HDV免疫球蛋白M（IgM），一个月后达高峰，以后随之下降。抗HDV免疫球蛋白G（IgG）产生较晚，一般在恢复期出现。丁型肝炎发展为慢性时，抗HDV IgG常呈持续高效价，可作为慢性丁型肝炎的诊断指标。但是这些抗体不是中和抗体，不能清除病毒。

HDV基因组为共价闭合环状单股负链核糖核酸，全长为1672~1697bp，是已知有环状RNA结构的唯一动物病毒。基因组内鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C）含量很高（60%），容易发生分子内G-C联会，折叠成不分支的双链棒状结构。在细胞内除基因组外，还有抗基因组RNA及信使RNA（mRNA）。

HDV抗基因组链为环状正链RNA，可与HDV基因组RNA互补，是HDV RNA复制的中间体，也可折叠成棒状结构，但并不被包裹进病毒颗粒。HDV基因组RNA和抗基因组RNA均有核酶活性，可自身催化裂解和连接反应。核酶活性是HDV复制所必需的，但棒状核糖核酸无核酶活性，只有复制过程中尚未折叠成棒状结构的新生RNA有核酶活性。mRNA为线状正链RNA，与HDV基因组RNA互补，主要编码HDV唯一的蛋白HDAg。

HDAg有P24及P27两种，作用各不相同。P24可促进高水平的HDV复制，P27则可抑HDV复制并与HDV装配有关，两者的平衡对病毒及宿主均有意义。

HDV通过外膜HBsAg的Pre-S1区与受体NTCP（即钠离子/牛磺胆酸共转运蛋白，同时是HBV的受体）识别并结合进入肝细胞，随后HDV 核糖核酸被转移至细胞核内进行复制。HDV RNA的环状基因组RNA以滚环机制进行复制，即先以基因组RNA为模板，在RNA指导下的RNA多聚酶作用下旋转复制，可产生比原分子长几倍的聚合线性抗基因组链，在核酶催化下进行自身裂解和自身连接反应，形成环状抗基因组RNA，完成第一次滚环复制。再以抗基因组RNA链为模板，按上述方式产生环状基因组RNA。HDV基因组RNA和抗基因组RNA链上均有5~10个开放阅读框（ORF），但这种环状结构RNA均不能直接翻译蛋白。

HDV有3种基因型：Ⅰ型呈全球分布，有ⅠA和ⅠB两个亚型，ⅠB见于东亚；Ⅱ型主要见于欧洲；Ⅲ型见于南美洲北部地区，并与暴发性肝炎或病情较重的肝炎有关。亦有学者将HDV分为8个基因型，Ⅰ型主要见于美国和欧洲，有ⅠA和ⅠB两个亚型，ⅠB也见于亚洲；Ⅱ型主要见于亚洲；Ⅲ型见于南美洲北部地区，与急性重型肝炎或病情较重的肝炎有关；基因Ⅳ型分布在日本和中国台湾；基因Ⅴ~Ⅷ型在非洲土著等地有发现。

HDV 核糖核酸被HDAg包裹，对各种灭活剂敏感，如甲醛可使HDV丧失感染性；对脂溶剂如三氯甲烷等也敏感，但比较耐干热，60℃下可存活30小时。

已有较多的证据支持HDV对肝细胞的直接损害作用，其机制可能有：HDV在复制过程中竞争肝细胞RNA合成所需的RNA聚合酶，干扰了肝细胞的功能；HDV RNA与信号识别颗粒（signal recognition particle）基因区序列具有同源性，可与之形成碱基联会，干扰肝细胞的蛋白分泌。也有一些发现不支持HDV对肝细胞的直接损伤作用，如有些HDAg阳性肝细胞并无损伤。

HDAg阳性细胞数量与汇管区细胞浸润程度一致；慢性HDV感染者常可出现异常的针对胸腺细胞、细胞核纤层蛋白C、肝肾微粒体膜的自身抗体，后者又称肝肾微粒体抗体3型（LKM-3），不同于KLM-1和LKM-2；肝组织内有细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润。

HDV感染呈世界性分布，全球约有1500万HDV感染者。有地方性感染、一般人群感染及高危人群感染3种流行模式。意大利是HDV感染的发现地，而地中海沿岸国家、中东地区、非洲及南美洲亚马孙河流域是HDV感染的高流行区。例如，意大利南部慢性HBV/HBsAg携带者中HDV感染率高达40%~50%。HDV感染在地方性高发区的持久流行，系由HDV在HBV/HBsAg携带者之间不断传播所致。除南欧为地方性高流行区外，其他发达国家HDV感染率一般只占HBV/HBsAg携带者的5%以下。发展中国家HBsAg携带者较高，有导致HDV感染传播的基础。

中国各地HBsAg阳性者中HDV感染率为0%~32%，北方偏低，南方较高。活动性慢性乙型肝炎（CHB）及重型肝炎患者HDV感染率明显高于无HBV携带者。然而，20世纪90年代以后中国HDV感染呈下降趋势，但在静脉药瘾者（IDU）中则与国际一样，相对较为常见。

一年四季均可发病，无明显季节性。

HDV感染的病理变化与HBV感染基本相同，但有其特点。肝组织改变以肝细胞嗜酸性变及微泡状脂肪变性为特征，伴以肝细胞水肿、炎症细胞浸润及汇管区炎症反应。如系重型肝炎，除见大块肝坏死外，残留肝细胞微泡状脂肪变性、假胆管样肝细胞再生及汇管区炎症更加明显。据报道认为，HDV感染标本有明显的嗜酸小体形成，且有明显的微泡状脂肪变性，淋巴细胞浸润并不明显。这些发现提示其与乙型肝炎的肝脏病变有一定差异。

HDV的传染源主要为重叠感染HDV的乙型肝炎患者或慢性HBsAg携带者。

HDV的传播方式与HBV相同，输血和血液制品是传播HDV的最重要途径之一，生活密切接触也可传播，含病毒的分泌物可经破损的皮肤和黏膜感染。HDV也可经性接触传播。母婴传播极为少见。

HBV感染者，包括无症状慢性HBsAg携带者是HDV感染的高危人群，尤其是多次输注血或血液制品者、静脉药瘾者等。

HDV与HBV同时感染潜伏期约6~12周，HDV与HBV重叠感染潜伏期约3~4周。

HDV感染一般与HBV感染同时发生或继发于HBV感染患者中，因而其临床表现部分取决于HBV感染状态。

临床表现与急性自限性疾病乙型肝炎类似，多数为急性黄疸型肝炎，在黄疸前期，患者可表现为发热，伴全身高度乏力、不适、食欲缺乏、恶心、呕吐、上腹部饱胀等，进入黄疸期，患者逐渐出现尿色加深，呈浓茶样，巩膜及皮肤发黄等。

部分病例在病程中可出现两个间隔2~4周的谷丙转氨酶（ALT）高峰。HDV与HBV同时感染后，HDV在HBV辅助下大量复制，同时抑制了HBV的复制。HDAg存在仅1周，HDV自肝细胞内清除，引起第一次ALT高峰。血清HDAg消失后2~8周出现抗HDV IgM，常不出现抗HDV IgG。HBV继续复制，引起第二次ALT高峰。随后HBV也被清除。整个病程较短，呈自限性疾病，极少数病例由于同时重度感染，加重了肝损害的程度，可能发展为重型肝炎。

患者在原已感染HBV的基础上，后又感染HDV，其临床表现轻重悬殊，复杂多样。

在无症状慢性HBV/HBsAg携带者基础上重叠感染HDV后，最常见的临床表现形式是急性肝炎样发作，有时病情较重，血清ALT持续升高达数月之久，或血清总胆红素（T.Bil）及ALT升高呈双峰曲线。在HDV感染期间，血清HBsAg水平常下降，甚至转阴，有时可使HBV/HBsAg携带状态结束。

无症状慢性HBV/HBsAg携带者重叠感染HDV后，更容易发展成慢性肝炎。慢性化后发展为肝硬化的进程较快。有研究对无症状慢性HBV/HBsAg携带者重叠感染HDV后进行肝脏病理组织学随访2年，发现进展成慢性肝病者高达60%以上。早期认为丁型肝炎不易转化为肝癌，但在病理诊断为原发性肝癌的患者中，HDV标志阳性者可达11%~22%，故丁型肝炎与原发性肝癌的关系不容忽视。

在无症状慢性HBV/HBsAg携带者基础上重叠感染HDV时，颇易发展成急性或亚急性重型肝炎。欧洲研究显示，在“暴发性肝炎（FH）”中，HDV感染标志阳性率高达21%~60%，认为HDV感染是促成大块肝坏死的一个重要因素。按中国诊断标准，这些“暴发性肝炎”应包括急性和亚急性重型肝炎。HDV重叠感染易使原有CHB病情加重。例如部分CHB患者病情本来相对稳定或进展缓慢，血清HDV感染标志转阳，而临床病情突然恶化，继而发生肝衰竭，甚至死亡，颇似慢性重型肝炎。

急性肝炎时常出现的并发症有胆囊炎和心电图异常，胆囊炎多由B超发现，常无临床表现；心电图异常主要表现为节律、t波改变，均为一过性，随肝炎的恢复而恢复。

慢性肝炎时会引起其他系统出现并发症，如消化系统出现胆道炎症、胰腺炎、胃肠炎等；内分泌系统出现糖尿病等；血液系统出现再生不良性贫血、溶血性贫血等；循环系统出现心肌炎、结节性多动脉炎等；泌尿系统出现肾小球肾炎、肾小管性酸中毒等；皮肤出现过敏性紫癜等。慢性肝炎还会演变成肝硬化及肝细胞癌。

重型肝炎时的并发症较严重，如肝性脑病会引起不同程度的精神神经症状及体征；皮肤黏膜、消化道甚至颅内会出血；还会出现少尿、无尿、氮质血症、电解质平衡失调等的肝肾综合征；还可引起继发感染等。

中国是HBV感染高发区，应随时警惕HDV感染。HDV与HBV同时感染所致急性丁型肝炎，仅凭临床资料不能确定病因，凡无症状慢性HBV/HBsAg携带者突然出现急性肝炎样症状、重型肝炎样表现或迅速向慢性活动性肝炎发展者，以及CHB病情突然恶化而陷入肝衰竭者，均应考虑到HDV重叠感染，应及时进行特异性检查以明确病因。

对于血清HBsAg阳性，而同时具备血清HDAg、抗HDV阳性，血清HDV 核糖核酸或肝活检免疫组化检出HDAg者，均可确诊为丁型肝炎。

急性肝炎以炎症、变性、坏死为主。慢性肝炎除了炎症、坏死外，有不同程度的纤维化，甚至发展为肝硬化。肝活体组织检查能准确判断慢性肝炎患者所处的病变阶段及预后。同时可进行原位杂交和原位聚合酶链式反应（PCR）确定病原及病毒复制状态。

许多全身性疾病、肝胆系统疾病等会表现出肝炎的症状、体征和化验异常，常常造成丁型肝炎的误诊和漏诊，甚至延误病情。因此，丁型肝炎需要和这些疾病鉴别诊断。

溶血性黄疸、肝外梗阻性黄疸等可引起黄疸。丁型肝炎与它们的鉴别诊断依赖于详细询问病史和全面、准确的体格检查。

急性黄疸型病毒性肝炎出现黄疸时恶心、厌油，食欲减退已有所缓解；黄疸已经出现而患者发热持续在两周以上不退者，肝炎的可能性甚少。若黄疸与发热、上腹部疼痛同时出现须考虑胆道炎症疾患。

既往史中有无黄疸或肝病，以排除慢性肝炎及慢性胆囊疾患。有无与病毒性肝炎病人密切接触史。是否有输血、血制品及注射史、手术史（器械消毒是否符合卫生标准）。是否接受过特殊药物治疗，是否与化学药品或毒物有接触史。是否有特殊食物史（如蚕豆、鱼胆汁等）。

特别注意黄疸深浅，有无蜘蛛痣、肝掌、瘀斑、局部和全身淋巴结肿大、腹部静脉曲张、肝脾肿大、腹部肿块、腹水及水肿体征等。

首先根据其病史和化验指标确定其肝损伤是急性还是慢性；是以肝损害表现为主，还是伴发于其他疾病中。其次，常规进行丁型肝炎病毒学检测，并根据以上线索寻找可能的病因。

以急性肝损伤为表现的疾病主要有病毒性肝炎和药物性肝炎。

以慢性肝损害为主要表现的疾病除慢性病毒性肝炎外，还有自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、酒精性肝病、脂肪性肝病和某些肝脏寄生虫病。

HBV感染的患者，出现肝炎症状发作或病情活动、加重者，应考虑合并丁型肝炎病毒感染，进行相应的病原学检测。急性乙型病毒性肝炎，呈双相性转氨酶升髙，有相应的肝炎临床和血液生化表现，可考虑丁型肝炎。

由于丁型肝炎的症状、体征和病理改变同其他类型的病毒性肝炎无特征性区别，因此，其诊断主要依靠HDV特异性标志物的检测。

病人须合理休息，加强营养，同时注意心理平衡。

截至2022年，没有有效的治疗方法。α干扰素是唯一批准治疗丁型肝炎的药物。α干扰素用量较大，建议500万U每天1次或者900万U每周3次，治疗12个月，该方案有助于清除HDV 核糖核酸，被认为与降低HBsAg浓度或者清除HBsAg有关。

聚乙二醇干扰素α-2α或α-2b均可用于治疗慢性丁型肝炎（CHD），疗程48周，对于治疗过程中出现HDV病毒载量、HDV-IgM抗体滴度、转氨酶水平、HBsAg滴度逐渐下降的患者，可能受益于延长治疗，可延长疗程至72周。核苷酸类似物尽管对HBV 脱氧核糖核酸有很强的抑制作用，但对HDV RNA并无影响。因其能逐步降低HBsAg的浓度，长期使用核苷（酸）类似物可能存在潜在效益。

对HDV终末期丁型肝炎患者，肝脏移植是唯一有效的治疗措施，采用联合预防方案（移植前和移植后给予拉米夫定联合乙肝免疫球蛋白），可有效降低HBV和HDV复发率。

截至2022年，对于HDV感染无特异的预防方法。

通过健康教育改变人们的不良生活方式和卫生习惯来切断丁型肝炎的传播途径，摒弃吸毒和不洁性行为。

筛选供血者HBV的同时也相当于筛选了HDV。采用放射免疫法筛选HBsAg，可以大大降低HDV的感染率，应同时进行HBV血清标志物、丙型肝炎病毒抗体（抗-HC）、丁型肝炎病毒抗体（抗-HD）和ALT的筛选。尽量不使用职业供血者的血液和混合血浆及凝血因子浓缩剂，因为其传播HDV的危险性比直接来自亲友供血者血液高5~10倍，同时已感染HRV者尽量避免受血。

免疫预防是控制丁型肝炎发生的重要策略，HDV会随着HBV的清除而消失，因此可通过人群大规模免疫接种乙肝疫苗来预防HDV感染。

HDV病毒传播方式和途径与HBV相同，主要以血源性传播为主，接触患者的分泌物或生活密切接触也是其传播途径。切断HDV的传播途径是主要预防措施之一。

HDV感染的预后取决于携带者先前是否有症状或伴有HBV相关疾病。急性丁型肝炎是病人既往无乙型肝炎病毒感染史，乙型肝炎病毒与丁型肝炎病毒同时感染，机体能迅速产生抗体，清除病毒，使疾病自愈，预后较好，只有5%~10%转为慢性。急性丁型肝炎同时感染的病死率为1%~10%。慢性丁型肝炎则不同于急性丁型肝炎，病人既往有慢性乙型肝炎病毒感染，即乙型肝炎病毒感染在前，丁型肝炎病毒感染在后，两种病毒重叠感染。病情一般较重，丁型肝炎重叠感染的病死率可达5%~20%，有部分病例消化道症状不缓解，肝功能反复或持续异常，慢性化概率＞75%，有的可发展为重型肝炎或肝硬化。

1977年意大利学者里兹托（Rizzetto）用免疫荧光法检测慢性活动性乙型肝炎患者的肝组织切片时，发现肝细胞内除HBcAg外，还有一种新抗原，因当时已发现HBV有HBsAg、HBeAg和HBcAg三种抗原，故将新发现的抗原列为第四种抗原，按希腊字母第四为δ，故称为δ因子或δ抗原。随后于1980年在乙肝病人的肝组织中找到了与δ抗原有关的病毒样颗粒，该病毒颗粒除外膜为HBsAg外，核心中不含任何HBV的抗原成分，而且其核酸也不能与HBV 脱氧核糖核酸进行杂交，说明该病毒颗粒与HBV无关。此后通过黑猩猩等实验证实此抗原是一种新的肝炎病毒，1984年国际病毒性肝炎会议将δ因子正式命名为HDV。

中国在1984年、1985年先后从HBsAg阳性的乙肝患者血清、肝组织中检出抗-HD和HDAg，此后中国各地陆续有HDV感染的研究报告。

1979~1982年，委内瑞拉印第安人中流行了丁型肝炎，86%的HBsAg阳性患者的血清中均可检出抗-HD，这些病例病情危重，病死率可达10%~20%。

新型抗HDV药物不断被研发出来，主要有干扰HDV病毒颗粒组装分泌的LHDAg异戊烯化抑制剂（lonafarnib）及阻止HBsAg进入肝细胞的NTCP阻滞剂（myrcludexB，即合成的N-酰化Pre-S1棘白菌素B），其中lonafarnib的随机双盲安慰剂对照2A期临床试验证实使用lonafarnib 28天可有效降低HDV 核糖核酸的载量。

HDV抗体检测对丁型肝炎的诊断至关重要，抗-HD总抗体、抗-HD IgG、抗-HD IgM分别具有不同的临床诊断意义。HDV抗体检测大部分为酶联免疫吸附分析（ELISA）试剂盒，此外还包括早期产品放射免疫分析（RIA）试剂、新一代产品化学发光免疫分析（CLIA）试剂盒，以及尚未上市的胶体金检测试纸条和免疫蘑菇葵花珊瑚微阵列等。虽然相关的检测手段都有了一定的发展，但是仍存在很多重要的不足之处，如：缺乏对不同HDV基因型的抗体检测能力的测定；缺乏统一的标准品、操作指南和评价指标等。