免疫逃逸，指肿瘤细胞或病原微生物等通过多种机制逃避机体免疫系统的识别和攻击，从而在体内存活并增殖的现象。

机体免疫系统具有免疫监视功能，当体内出现恶变细胞时，免疫系统可识别这些细胞，并通过免疫机制特异性地清除这些“非己”细胞，从而防止肿瘤的发生和进展。然而，在某些情况下恶变细胞可通过多种机制逃避机体免疫系统的监视，在体内迅速增殖并形成肿瘤。肿瘤免疫逃逸已成为癌症治疗最重要的障碍。随着研究的进展，免疫逃逸已应用到肿瘤以外的领域，如病毒、细菌感染性疾病。

研究表明，免疫逃逸与恶性肿瘤之间有着密切的联系，也与人类免疫缺陷病毒（HIV）以及严重急性呼吸综合征（SARS）等多种病毒感染密切相关。鉴于免疫逃逸在恶性肿瘤和病毒感染中的重要作用，相对应的免疫治疗也日益发展完善，如针对免疫启动阶段的CTLA-4和免疫效应阶段的PD-L1/PD-1免疫检测点信号的活化会抑制免疫反应的启动和免疫反应的效应阶段，实现免疫逃逸与免疫耐受，肿瘤免疫治疗药物Ipilimumab、Nivolimab、Pembrolizumab、Atezolizumab已获得美国FDA批准临床应用；如组蛋白去乙酰化酶抑制剂有利于克服肿瘤的免疫逃逸并强化其他免疫治疗手段如免疫检查点抑制剂等的临床疗效。

肿瘤免疫编辑学说是现被认可的肿瘤免疫逃逸理论。该理论根据肿瘤的发展将其分为三个阶段：

清除期，此阶段机体的免疫监视功能通过抗肿瘤免疫效应机制发挥抗肿瘤作用，如能清除突变细胞，机体则保持健康。

平衡期，在此阶段免疫系统和肿瘤细胞的斗争处于势均力敌的态势，免疫系统选择性地消灭一部分肿瘤细胞，另一部分肿瘤细胞通过突变等改变力图逃避免疫系统的杀伤。肿瘤细胞在此阶段通过不断改变重塑自身特点的过程称为肿瘤免疫编辑。

免疫逃逸期，此时肿瘤细胞具备了抵抗免疫系统清除的功能并发展为具有临床表现的肿瘤。肿瘤的免疫逃逸机制相当复杂，涉及肿瘤细胞本身、肿瘤生长的微环境和宿主免疫系统等多个方面。

肿瘤细胞通过自身改变适应机体的内环境，阻碍机体产生有效的免疫应答，且能抵抗或抑制机体的免疫效应功能。

肿瘤细胞的肿瘤抗原缺失和抗原调变

少数差异性表达抗原的肿瘤细胞发生免疫逃逸，称为肿瘤细胞的免疫选择，经过不断的免疫选择这一过程，导致肿瘤细胞表面的抗原越来越弱，从而导致免疫系统无法识别肿瘤细胞，称为抗原调变。

肿瘤细胞主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类分子表达低下

肿瘤细胞表面MHCⅠ分子的表达通常缺陷或表达低下，致使肿瘤细胞不能或弱提呈肿瘤抗原；无法诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL）以杀伤肿瘤细胞。MHCⅠ类分子表达缺失的原因可能有二：

一是缺失编码MHCⅠ类分子重链基因的第6号染色体，部分缺失MHCⅠ基因或MHCⅠ等位基因转录下调。这一机制已在一系列人类肿瘤如黑色素瘤、Burkitt淋巴瘤等中得到证实，其中一部分肿瘤可通IFN-γ治疗使MHCⅠ类分子表达增加。

二是由于线粒体蛋白2（LMP2）、线粒体蛋白7（LMP7）、抗原加工相关转运体1（TAP1）和抗原加工相关转运体2（TAP2）等信号缺失或功能异常所致。同时肿瘤细胞表面可异常表达某些非经典的MHCⅠ类分子（如HLA-E、HLA-G等）被自然杀伤细胞（NK细胞）表面免疫检查点受体（KIR）识别，从而启动抑制性信号，抑制NK细胞的肿瘤杀伤作用。

MHCⅠ类分子提呈功能的缺乏常常是导致肿瘤免疫逃逸的主要原因之一，可由MHCⅠ类分子mRNA转录水平的降低、基因组的丢失、B2微球蛋白基因的突变等引起。研究发现这些细胞内抗原加工和提呈所必需的LMP-2、LMP-7、TAP-1、TAP-2四种蛋白的mRNA表达低下或无法测出。恶性转移肿瘤LMP和TAP丢失频率比原发肿瘤明显增高，可能转移性肿瘤具有更高的遗传不稳定性。同时转移性肿瘤LMP和TAP丢失频率的增高也反映出肿瘤细胞在克隆形成过程中的免疫选择现象。研究还表明，荷瘤宿主外周血获得的DC往往对抗原提呈有障碍，而取自荷瘤宿主骨髓细胞在体外与粒细胞单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素-4（IL-4）、生物活性细胞因子（TNF-α）共同培养诱导扩增的DC抗原提呈功能良好，表明肿瘤宿主的DC可能从骨髓释放到体内的成熟过程中受到了荷瘤宿主体内某些因素的干扰而削弱了对肿瘤抗原的提呈作用。

肿瘤细胞共刺激信号异常

尽管某些肿瘤细胞可表达肿瘤抗原，具有一定的免疫原性（可提供T细胞活化的第一信号），但其很少表达CD80和CD86等共刺激分子，却表达PD-L1等共抑制分子，即肿瘤细胞可以通过其表面的MHC分子将肿瘤抗原直接提呈给T细胞。

各类细胞因子及信号转导通路异常导致T细胞活化障碍

T细胞在体外对有丝分裂原的反应性降低，体内的迟发型超敏反应也降低，这是由于肿瘤宿主的T细胞缺陷所致。MHC分子提早的抗原肽与T细胞受体结合后需经TCR/CD3以及一系列信号转导系统，最后才能激活相关的基因而发挥生物学功能。CD3分子由五种肽链组成，通过盐桥与TCR形成稳定的配位化合物结构，肿瘤患者T细胞CD3分子的其中一种肽链常常表达下降，且信号转导过程中涉及的p56lck和p59fyn等分子的表达也会出现异常。这些都会导致T细胞的活化障碍，信号转导缺陷的T细胞也容易被破坏。这种T细胞活化障碍在体外用CD3和CD28分子的单抗以及IL-2刺激，可以使之恢复。

肿瘤细胞表达或分泌某些免疫分子抑制机体的抗肿瘤免疫功能

肿瘤细胞表达或分泌某些免疫分子抑制机体的抗肿瘤免疫功能包括能促进肿瘤细胞生长的表皮细胞生长因子以及具有强大的免疫抑制作用、可抑制机体抗肿瘤免疫应答的TGF-β（膜结合型和分泌型）、白介素-10（IL-10）、白介素-33（IL-33）等。肿瘤细胞表达FasL可诱导肿瘤特异性T细胞凋亡。在正常情况下，肿瘤细胞表达Fas，活化的肿瘤特异性T细胞高表达 FasL，两者结合介导肿瘤细胞凋亡。人类多种肿瘤细胞有Fas的转录水平下调现象，有些肿瘤还发生Fas基因突变，从而阻断了FasL介导的细胞凋亡，使得肿瘤细胞逃避免疫攻击。

T细胞表面一般都表达Fas分子，某些肿瘤细胞高表达FasL，它们与浸润到肿瘤周围的T细胞上的Fas结合，诱导这些T细胞的凋亡。肿瘤患者 Fas/FasL系统的改变影响机体抗肿瘤免疫效应，但Fas/FasL反向攻击作为肿瘤免疫逃避机制的阐明，也为肿瘤的免疫治疗提供了新策略：

1、阻断Fas介导的对抗肿瘤T细胞的杀伤作用；

2、增强肿瘤细胞表达Fas分子，恢复肿瘤细胞对FasL的敏感性；

3、封闭肿瘤细胞表达的FasL或应用Fas抗体，以改善体内T细胞的免疫作用。同时肿瘤患者Fas/FasL系统的检测，也可以用于肿瘤复发转移和预后的判断。

与免疫逃逸相关的肿瘤来源的各种因子

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肿瘤细胞主动诱导调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制性细胞（MDSC）的产生

肿瘤细胞可主动诱导荷瘤机体产生Treg和MDSC等调节性细胞抑制机体的抗肿瘤免疫应答。

肿瘤细胞的抗凋亡作用

肿瘤细胞可高表达多种抗凋亡分子如Bcl-2，不表达或表达Fas等凋亡诱导分子，从而抵抗CTL等诱导的凋亡，逃避杀伤效应。

肿瘤细胞表面抗原封闭或覆盖可影响对肿瘤的免疫识别与攻击

肿瘤发生的微环境内包含各种能抑制和促进肿瘤细胞分化、增殖、转移的复杂成分，也包含能抑制和促进机体免疫细胞分化、功能和效应的复杂成分，如免疫效应细胞和免疫效应分子、各种免疫抑制性细胞如 Treg、MDSC、TAM及免疫抑制分子等。这些免疫激活和抑制性的细胞和分子部分来源于肿瘤细胞和肿瘤局部免疫细胞，或由机体其他部位趋化而来。肿瘤与微环境之间既相互依存，又相互促进，也存在相互拮抗和相互斗争。某些个体形成肿瘤的原因之一是肿瘤微环境促进了肿瘤细胞的生长，保护了肿瘤细胞免受免疫效应细胞的清除。

宿主免疫功能的高低也是肿瘤细胞实现免疫逃逸的关键。当宿主处于免疫功能低下状态时，如长期服用免疫抑制剂或HIV感染等、抗原提呈细胞（APC）功能低下或缺陷或体内存在一定量的“增强抗体”时，都有助于肿瘤逃避宿主免疫系统的攻击。肿瘤细胞本身产生的免疫抑制因子及其诱导产生的免疫抑制细胞也能导致宿主免疫功能低下或免疫抑制，从而在免疫应答诱导和效应等多个环节抑制机体抗肿瘤免疫应答。

胞外菌是不进人宿主细胞内而在宿主细胞外如血循环、结缔组织、消化道、呼吸道、泌尿生殖道等增殖的细菌。在免疫压力下，部分胞外菌也会进化出逃避免疫的机制。

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一些胞外菌（如淋球菌）常常会自发地改变其与宿主细胞表面结合的氨基酸序列，逃逸中和抗体对细菌的识别，使得细菌能在机体内持续感染；另有某些细菌通过分泌蛋白酶来裂解抗体使其失活，例如，流感嗜血杆菌可表达IgA特异性的蛋白酶，从而可降解血液和黏液中的sIgA。

具有多聚糖“外衣”的细菌可以防止与吞噬细胞表面的受体结合而被吞噬；另一些没有多聚糖“外衣”的胞外菌可以临时进人非吞噬细胞（如上皮细胞和成纤维细胞）而“躲避”吞噬细胞的俘获。为了能进入这些非吞噬细胞，病原体会释放细菌蛋白到宿主细胞中并通过提升其巨吞饮作用或者细胞骨架的重构；进入细胞的胞外菌蛋白还具有抗吞噬的能力，例如，小肠结肠炎耶尔森菌属可以将细菌的磷酸酶注入巨噬细胞，当细菌的磷酸酯酶使宿主蛋白去磷酸化后，可封闭吞噬细胞的吞噬作用。

一些胞外菌凭其自身结构的特点避免受到补体介导的杀伤作用。如梅毒苍白螺旋体的外膜缺乏跨膜蛋白，导致没有合适的位点供C3b附着；另有细菌拥有胞壁LPS，因LPS 具有长且突出表面的链，因而阻止细菌表面上的MAC复合体的装配；有些胞外菌能够合成灭活补体片段的物质如B型链球菌的胞壁含有唾液酸,可降解C3b从而封闭补体的活化，而其他链球菌可产生能与RCA蛋白H因子结合的蛋白，并将它固定在细菌的表面，招募H因子使C3b降解以达到补体失活。沙门菌属表达的蛋白主要干扰的是补体活化的最后阶段，而淋球菌和脑膜炎奈瑟菌可以诱导宿主产生单一类型的抗体（如IgA），从而导致补体系统不能高效激活，这些“封闭抗体”与补体结合抗体在细菌表面相互竞争能降低MAC的组装、干预C3b的附着。

胞内菌通过损伤的皮肤黏膜或媒介的叮咬进入宿主体内后，在宿主细胞内繁殖，以逃避吞噬细胞、补体及抗体的攻击。胞内菌常见的靶细胞有上皮细胞、内皮细胞、肝细胞和巨噬细胞等。因为巨噬细胞具有运动能力，所以细菌感染巨噬细胞后可以迅速播散至全身。在宿主免疫压力下，胞内菌也进化出逃避免疫的机制。胞内菌多为慢性感染，其逃避免疫的能力更强、机制更为复杂。

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某些胞内菌可选择在非吞细胞中增殖，以逃避吞噬杀伤，例如麻风分枝杆菌会感染人体外周神经的施万细胞。另有一些胞内菌可使吞噬细胞失活，或逃避吞噬细胞的杀伤，如李斯特杆菌进入吞噬细胞后合成李斯特菌溶血素O（LLO）破坏吞溶酶体，使细菌逃逸到胞质中。

一些胞内菌通过细胞-细胞接触机制进入另一个宿主细胞，使中和抗体无法发挥中和作用。如：李斯特杆菌可诱导宿主产生基于肌动蛋白的伪足，内陷进入邻近的非吞噬细胞，由此细菌不会暴露到胞外，逃避抗体中和作用。

某些胞内菌通过于预APC的抗原提呈功能、阻止淋巴细胞活化而逃避T细胞杀伤。如：结核分枝杆菌感染DC后会引起MHCⅠ类分子、II类分子和CD1的下调，使抗原无法有效提呈和活化T细胞、NKT细胞。

病毒属于胞内病原体，通过与宿主表面的相应受体结合而进入细胞，随后在宿主细胞内进行病毒蛋白翻译和子代病毒的组装，子代病毒从已感染细胞中释放。一旦感染建立，病毒可通过多种机制逃避抗病毒免疫攻击，一是通过病毒的快速增殖能力，尤其基因组较小的病毒比基因组较大的病毒增殖更快，在免疫应答产生之前就播散到新的宿主细胞建立感染；二是病毒干扰宿主免疫应答，使其有足够的时间建立感染。

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病毒的固有生物特性决定其是否潜伏。病毒一旦潜伏，它在宿主细胞以一种缺陷的形式存在，使其不具有活动性。潜伏的病毒需要更强的抗病毒免疫才能清除，而机体在病毒潜伏后，抗病毒免疫多处于耗竭状态，使得病毒可长期逃逸。特别需要提醒的是某些潜伏病毒仍具有致癌风险。

在宿主免疫压力下，病毒较其他病原体更易发生基因变异，某些基因变异可导致抗原性变异，从而逃脱宿主体内预存免疫。病毒抗原基因突变导致的抗原性变异称为“抗原漂移”。例如，流行性感冒病毒和HIV等都具有快速抗原漂移的能力，即使在同一感染个体中也可发生。

病毒感染抗原提呈细胞后可干扰抗原提呈的多个环节，从而逃逸抗病毒免疫。腺病毒科、巨细胞病毒（巨细胞病毒）、HIV、VSV、EBV等通过干扰 MHCⅠ限制性抗原提呈途径不同的节点，造成CD8＋T细胞活化障碍，从而逃逸抗病毒细胞免疫；腺病毒、巨细胞病毒（CMV）、HIV等还可通过干扰MHCⅠI类分子介导的抗原提呈不同节点，干扰抗病毒体液免疫应答。

CMV表达MHCⅠ分子的类似物，结合NK细胞抑制性受体，使NK细胞认为它识别的是一个“没有下调的”的MHCⅠ类分子，导致NK细胞不被活化；快速复制的WNV上调经典的宿主MHCⅠ类分子，也使 NK细胞不能识别、活化。

HTLV-1感染DC前体，阻止其分化，成为不成熟的DC；HSV-1和牛痘病毒感染不成熟的DC，阻止DC成熟，这都阻碍了T细胞应答的启动。麻疹病毒感染使DC形成叫做合胞体的聚集物，病毒可在其中自由复制。麻疹病毒感染则上调DC表达FasL，从而杀死带有Fas的T细胞。巨细胞病毒感染使DC变为耐受性，导致与其相遇的T细胞无能而非激活T细胞。

一些病毒可直接干扰抗病毒抗体的产生和效应。麻疹病毒表达一种B细胞的激活起抑制作用的蛋白；HSV-1则使感染的宿主细胞表达病毒形式的FcγR，后者与IgG分子结合使Fc端被封闭，阻止ADCC和经典的补体激活。

某些痘病毒科和疱疹病毒分泌阻碍旁路C3转化酶形成的蛋白质，导致补体系统活化障碍。多种病毒表达RCA蛋白类似物或上调宿主RCA蛋白的表达，防止感染的细胞受MAC介导的溶解。HIV和牛痘病毒等通过在宿主细胞膜出芽的方式得到RCA蛋白、DAF和MIRL，逃避补体杀伤。

病毒通过复杂的机制干扰抗病毒状态。如EBV表达一种生长因子的可溶性受体，后者阻断了该生长因子对巨噬细胞的作用，由于这种生长因子是巨噬细胞分泌IFN所必需的，因此引起IFN的减少，不足以激发和维持抗病毒状态。当单纯疱疹病毒（HSV）感染已建立了抗病毒状态的细胞时，病毒表达一种蛋白，逆转病毒蛋白合成受阻状态，使得病毒复制得以恢复。牛痘病毒和丙型肝炎病毒也可合成蛋白质，破坏对维持抗病毒状态所需的代谢和酶。腺病毒科及KSHV则表达可干扰宿转录因子活性或与宿主转录因子类似蛋白质，干扰宿主细胞建立抗病毒状态所需的基因转录。

被感染的宿主细胞在病毒复制完成之前凋亡导致病毒死亡，是宿主抗病毒机制之一，通常由CTL、Fas-FasL、TNF与TNFR介导。被感染细胞有时通过内质网胁迫机制发生“利它的”凋亡（死亡对宿主有益），宿主不得不释放大量病毒蛋白而导致内质网胁迫现象。但具有大基因组的病毒已经发展出阻断这些死亡诱导途径各个环节的办法。如腺病毒科合成一个蛋白复合物，引起Fas和TNFR的内化，将这些死亡受体从细胞表面清除，中断FasL或TNF介导的凋亡；一些痘病毒科表达TNFR的类似物，作为TNF和相关细胞因子的诱饵受体；腺病毒、疱疹病毒和痘病毒表达多蛋白质，抑制凋亡所需的酶级联反应；还有许多病毒可以增加宿主细胞存活蛋白或表达这些生存蛋白的类似物，从而阻止宿主细胞过早凋亡。

在病毒感染的早期，宿主细胞生成大量的细胞因子和趋化因子以协调抗病毒反应。一些痘病毒可以改变局部的细胞因子，使它不利于支撑免疫应答所必需的细胞间合作。痘病毒通过合成趋化因子类似物阻断淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的趋化和迁移，还可分泌干扰素受体类似物，阻断IFN-α和IFN-β效应。KSHV和腺病毒科表达一种蛋白质，抑制IFN诱导的基因转录，疱疹病毒下调细胞因子受体的表达，而巨细胞病毒干扰趋化因子基因的转录。许多病毒抑制IL-12生成，从而干扰Th1分化和随后的抗病毒细胞免疫应答。EBV则合成IL-12的类似物，可以竞争性抑制宿主正常IL-12的活性，EBV产生IL-10的类似物，抑制巨噬细胞生成IL-12和淋巴细胞生成IFN-γ。

寄生虫包括单细胞的原生动物和多细胞的蠕虫，一些是细胞外增殖，另一些在细胞内增殖。具有多阶段生活周期的寄生虫通过多种机制逃避免疫攻击：

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抗原变换：宿主刚刚产生了针对生活周期前一阶段寄生虫表位的体液免疫应答，寄生虫发育到下一阶段，防御滞后接踵而来。如布鲁斯锥虫在某一时点仅表达其上百种VSG基因的一种，该病原可有规则地关闭其上个VSG基因、活化另一基因，导致一种变换的球蛋白外壳，使得针对上个VSG蛋白的抗体不能识别它；其他寄生虫可通过脱落部分外膜躲避抗体的攻击。

自我隔离：硕大利什曼原虫通过将自己隔离在宿主巨噬细胞中以逃避抗体攻击。

伪装：脑血吸虫病通过获得宿主糖脂和球蛋白外壳伪装自己。这种由宿主分子形成的密集“外衣”阻止抗体与寄生虫表面抗原的结合。

消化抗体：一些蠕虫通过产生某种物质来消化抗体。

许多原生动物发展了逃避吞噬溶酶体的方法。如：一些肠内的原生动物溶解粒细胞和巨噬细胞，使在第一现场被吞噬的机会最小化；鼠弓形体阻止巨噬细胞吞噬体融合到溶酶体；锥虫溶酶体融合之前酶解吞噬体膜，然后逃避到宿主细胞的胞浆中；硕大利什曼原虫则经常保留在吞噬体中，干预呼吸爆发。

原生动物和蠕虫均可通过蛋白水解的方式消除吸附到其表面的补体活化蛋白或剪切寄生虫结合抗体的Fc部分；也可分泌一些分子强迫液相补体活化，以耗竭补体成分；还可表达模仿哺乳纲RCA蛋白、DAF的蛋白，以保护自身不被补体攻击。

原生动物和蠕虫均可通过干扰宿主T细胞应答来保护寄生虫的存活。例如：恶性疟原虫可促使Th细胞分泌IL-10而不是IFN-γ，导致MHCⅠI类分子的表达下调，抑制NO的产生。硕大利什曼原虫表达可结合巨噬细胞上CR3和FcγRs的分子，降低这些细胞产生IL-12、抑制Th1应答。钩虫病分泌数种可诱导宿主T细胞低应答甚至耐受的蛋白，这种免疫抑制状态使大量的钩虫集聚在感染的宿主体内。其他一些丝虫类的蠕虫诱导APC下调其表面MHCⅠ和II类分子及其他抗原提呈基因，使这些APC不能启动T细胞活化。

免疫治疗，是利用免疫学原理，针对疾病的发生机制，应用生物制品或药物，通过调整或干预机体免疫功能状态，达到治疗疾病的方法。

通过激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀伤肿瘤细胞的目的。免疫疗法主要清除少量的或已播散的肿瘤细胞，对于晚期负荷较大的实体肿瘤的疗效有限。故常将其作为一种辅助疗法与手术、放化疗等常规疗法联合应用。先用常规疗法清扫大量肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤综合治疗的效果并有助于防止肿瘤复发和转移。

根据机体抗肿瘤免疫效应机制，肿瘤免疫治疗主要分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类。有些免疫治疗方法既可激发宿主抗肿瘤免疫应答，又可作为外源性免疫效应物质直接作用于肿瘤细胞。此外，一些免疫调节剂（如卡介苗、短小棒状杆菌属、酵母多糖、香菇多糖、OK432 等）非特异性地增强宿主的免疫功能、激活宿主的抗肿瘤免疫应答，也具有一定的抗肿瘤效果。

利用肿瘤抗原的免疫原性，采用各种有效的手段激活针对肿瘤抗原的免疫应答。给荷瘤宿主注射具有免疫原性的瘤苗，例如灭活的瘤苗、异构的瘤苗、抗独特型抗体瘤苗等，有助于诱导抗肿瘤免疫应答。有蛋白多肤瘤苗、基因修饰瘤苗和DC瘤苗等：

蛋白多肽脑瘤苗

采用化学合成或基因重组的方法制备的肿瘤抗原多肽、或多肽与佐剂等的融合蛋白。

基因修饰瘤苗

将某些细胞因子基因、共刺激分子基因、MHCⅠ类抗原分子基因等转入肿瘤细胞后所制成的免疫原性增强的瘤苗。

DC瘤苗

考虑到DC具有很强的抗原加工与提呈能力，所以用已知的肿瘤抗原或肿瘤细胞甚至肿瘤组织的裂解物（含有已知和未知的肿瘤抗原）预先在体外致敏患者的DC，然后将携带肿瘤抗原信息的DC瘤苗免疫荷瘤宿主，诱导有效的抗肿瘤免疫应答，此类瘤苗已获准在临床应用。

主动免疫疗法应用的前提是肿瘤具有免疫原性和宿主有较好的免疫功能状态，以保证瘤苗免疫后能激发宿主产生抗肿瘤免疫应答。该类方法对于清除手术后残留的微小转移瘤灶和隐匿瘤、预防肿瘤复发与转移有较好的效果。

给机体输注外源性免疫效应物质，包括抗体、细胞因子、免疫效应细胞等，由这些外源性的免疫效应物质在宿主体内发挥抗肿瘤作用。该疗法不依赖于宿主本身的免疫功能状态，可比较快速地发挥治疗作用。

应用基因工程抗体治疗肿瘤是肿瘤免疫治疗方面最令人瞩目的进展之一，疗效确切的多种基因工程抗体已广泛应用于临床，例如用于乳腺癌治疗的基因工程抗体，其靶向抗原为人类表皮生长因子受体-2（Her-2）；治疗B细胞淋巴瘤的基因工程抗体，靶向抗原为CD20；治疗转移性结大肠癌的基因工程抗体，靶向抗原为表皮生长因子受体。抗体偶联某些能够直接杀伤肿瘤细胞的物质（如毒素、化疗药物、放射性核素等）可望取得更佳疗效。体内应用细胞因子能增强机体的抗肿瘤免疫功能，也可直接作用于肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。临床应用的基因工程细胞因子包括IL-2、IFN-α以及与骨髓移植联合应用的G-CSF、GM-CSF。将体外扩增和激活的免疫效应细胞包括细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、肿瘤抗原特异性CTL、活化的单核/巨噬细胞等过继回输入荷瘤宿主体内，也具有一定的抗肿瘤效果。该方面最重要的成果是嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）疗法在白血病治疗中的成功。其原理是将识别肿瘤相关抗原的单链抗体（ScFv）和T细胞的活化基序相结合，通过基因转染使得T细胞对肿瘤细胞具备良好的靶向性和更强的杀伤活性。新研发的CAR含有共刺激分子胞内段，具备更好的T细胞活化作用。该疗法在实体瘤治疗方面效果不佳有待突破。

解除肿瘤患者的免疫抑制状态以治疗肿瘤是肿瘤免疫治疗理论和应用方面的最大突破，最突出的进展是免疫检查点疗法。免疫检查点分子是一类免疫抑制性分子如CTLA-4和PD-1，可调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏，在肿瘤的发生、发展过程中成为诱导肿瘤免疫耐受的主要原因之一。免疫检查点疗法是通过靶向共抑制或共刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。针对CTLA-4和PD-1或其配体PD-L1研制的系列抗体在临床治疗肿瘤中取得良好效果，被认为是肿瘤免疫治疗的里程碑事件。

病毒的中和抗体可阻断病毒进入易感细胞，因此抗病毒的特异免疫球蛋白不仅用于预防，也可用于治疗。早期应用抗病毒的中和抗体可阻断病毒进入易感细胞，中国已用针对流行性乙型脑炎病毒包膜抗原的单克隆抗体治疗乙型脑炎病人，有较好疗效。治疗性疫苗在病毒治疗中被重视，如已在临床研究中应用了单纯疱疹病毒、乙型肝炎病毒及人类免疫缺陷病毒的治疗性疫苗。

针对免疫启动阶段的CTLA-4和免疫效应阶段的PD-L1/PD-1，这些免疫检测点信号的活化会抑制免疫反应的启动和免疫反应的效应阶段，实现免疫逃逸与免疫耐受。针对CTLA-4开发的Ipilimumab单抗能有效阻断CTLA-4/B7.1的负性调控，针对PD-L1/PD-1研发成功的 Nivolimab、Pembrolizumab、Atezolizumab能有效阻断PD-Ll/PD-1对效应性T细胞的抑制效应。其中，肿瘤免疫治疗药物Ipilimumab、Nivolimab、Pembrolizumab、Atezolizumab已获得美国FDA批准临床应用。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以促进肿瘤细胞的抗原呈递活性、抑制体内免疫抑制性T细胞（Treg细胞）以及抗肿瘤细胞免疫，这些活性将有利于克服肿瘤的免疫逃逸并强化其他免疫治疗手段如免疫检查点抑制剂等的临床疗效。

在血液淋巴系统肿瘤领域，组蛋白去乙化酶抑制剂的联合应用研究较多，进展较快。2015年，美国FDA批准组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他（panobinostat）联合硼替佐米和地塞米松用于多发性骨髓瘤的治疗。另外还有其他组蛋白去乙酰化酶抑制剂多项联合应用方案处在Ⅲ期临床试验阶段。

在针对实体瘤的临床研究方面，组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合其他治疗手段处于早期阶段（Ⅰ期临床和Ⅱ期临床）。西达本胺联合芳香化酶抑制剂用于激素受体阳性晚期乳腺癌治疗的Ⅲ期临床试验已经完成，并于2019年11月由国家药品监督管理局批准用于既往内分泌治疗复发/进展晚期乳腺癌，这是全球首次确证组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合其他药物在实体瘤适应证上的成功开发。

随着免疫治疗在抗肿瘤治疗领域的成功和革命性影响，基于表观遗传存在多种协同免疫治疗的潜在机制，两者的联合也是表观遗传药物临床开发的新趋势。至2016年10月，统计数据表明表观遗传药物分别与PD-1抗体派姆单抗、纳武单抗，PD-L1抗体度伐鲁单抗及CTLA-4抗体伊匹单抗联合探索治疗乳腺癌、肝癌和非霍奇金淋巴瘤等多达39个适应证，西达本胺联合纳武单抗针对黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验在美国进行，表观遗传药物联合免疫治疗的策略也成为一个重要的临床开发方向。

2002至2021年共有634篇免疫逃逸研究文献发表，分布于62个国家/地区，来自澳大利亚的肯特（KENT）和来自瑞士的韦勒（ WELLER ）是发文量最高的2位作者，肯特的研究主要集中于免疫逃逸与HIV感染的相关性及机制，认为HIV感染与T细胞以及NK细胞介导的免疫逃逸相关；韦勒是最早研究免疫逃逸的学者之一，研究方向主要为免疫逃逸与神经胶质瘤之间的关系。中国在免疫逃逸领域研究起步较晚，但2017年起受到越来越多科研工作者的关注。从事免疫逃逸相关研究的学者中较为突出的有王（WANG）、张（ZHANG）等，研究涉及呼吸、消化以及神经等多个系统的肿瘤。

免疫逃逸领域的研究关键词出现频率最高的是癌症、免疫治疗、感染。研究表明，免疫逃逸与恶性肿瘤之间有着密切的联系，例如PD-L1可以促进肝癌细胞的免疫逃逸，从而促进肝细胞癌的发生和进展；p53突变细胞中的免疫逃逸可以抑制机体免疫反应，从而促进肿瘤的生长等。另外，免疫逃逸也与HIV以及严重急性呼吸综合征等多种病毒感染密切相关。鉴于免疫逃逸在恶性肿瘤和病毒感染中的重要作用，相对应的免疫治疗也日益发展完善。

进入21世纪后，人们在对肿瘤免疫逃逸的细胞和分子机制有了更加全面的了解和认识的基础上，围绕阻止肿瘤微环境中免疫细胞负性调控状态开发的免疫检查点（immune checkpoint）阻断疗法，以及结合分子生物学技术开发的嵌合T细胞抗原受体（CAR-T）技术等，均在肿瘤免疫治疗临床实践中取得了重要成功。与此同时，人类在深入研究的基础上成功推出了第一个用于肿瘤免疫预防的HPV多价疫苗，对多种相关肿瘤取得了可喜的预防效果。这些基础研究和临床应用的重大进展，不仅极大地丰富了肿瘤免疫学的基础理论，也大大促进了肿瘤免疫诊断和免疫治疗新思路、新技术的不断发展，推动了肿瘤免疫学的快速发展。