抗生素相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）是一种在使用抗菌药物后出现的无法用其他原因解释的腹泻。AAD是抗菌药物使用后最常见的不良反应，尤其是儿童。临床上将AAD分为5种类型：单纯腹泻型、结肠炎型、霍乱样综合征型、出血性结肠炎型和暴发性结肠炎型。Finney于1893年首先报道1例术后患者出现的小肠伪膜性病变。早在1978年就认识到难辨梭状芽孢杆菌是霍乱样综合征、抗生素相关性肠炎和腹泻的主要致病菌。6岁以下儿童AAD发病率高，7～50岁最低，＞50岁成年人发病率有增加趋势。在住院的成年患者中，AAD患者平均年龄较非AAD患者年龄明显偏高。

AAD发病是应用抗生素后，导致肠道菌群失调等所致，由于发病机制的多样性和复杂性，AAD的临床表现差异也很大。临床上以单纯腹泻型最多见，主要表现为大便次数增多及性状改变，多为稀便、水样便。严重者可有黏液脓血便等。粪常规可见白细胞或红细胞，细菌培养可发现致病菌，患伪膜性肠炎时，肠镜检查肠壁可见散在黄白色斑块样隆起等。

AAD的诊断尚无权威性标准。排除其他感染性腹泻和肠道疾病后，主要依据临床表现及有关辅助检查来确诊。大多数AAD患儿停止使用抗菌药物即有效，部分难辨梭状芽孢杆菌感染患儿仅停用抗菌药物也有效。针对所有AAD患者，如果不影响原发病的恢复，均应考虑立即停用抗生素治疗；菌群失调者可补充益生菌以恢复肠道菌群平衡；艰难梭菌感染者初始治疗首选甲硝唑口服或万古霉素口服等。多数患者对于首次治疗的反应较好。但有20%~25％的患者在停药后3周内，腹泻和腹部绞痛等症状可以再次出现，通常提示疾病复发。合理应用抗生素，尽量减少广谱抗生素的联合用药、长程用药和预防用药等可有效预防AAD的发生。

在人体与外界相通的腔道和体表寄居着大量的微生物，包括细菌和真菌等，称为微生物群，简称菌群。这些微生物与人体处于共生状态，是微生物与人类经过亿万年互为环境、同步进化和适应的结果。一方面，人体为菌群的生存和繁殖提供了场所和营养，并且不对它们引起强烈的免疫反应；另一方面，菌群对人体发挥防御感染、维护屏障、免疫、代谢和营养等必要的生理功能。肠道是人体菌群定居的最主要和最重要的部位，正常人体肠道中寄居着1000多种约1013~1014个细菌，肠道菌群中各种细菌通过占位性效应、营养竞争、代谢互养、产生有机酸和抑菌物质、免疫协同等机制，相互制约，处于一定的组成和比例，形成了菌群之间的平衡。抗生素使用可以抑制肠道中敏感菌群，造成非敏感菌群的过度增殖，导致肠道菌群的多样性减少，菌群的组成和比例发生改变，即菌群失调。

由于抗生素的选择作用，造成抗生素不敏感或耐药细菌的过度增殖，肠道菌群中的条件（机会性）致病菌直接引起肠道感染。难辨梭状芽孢杆菌（CD）、产气荚膜杆菌、金黄色葡萄球菌、产酸克雷伯杆菌和白色念珠菌是造成AAD的常见致病菌，其中，以难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻（CDAD）尤其重要。10%～33%的AAD由难辨梭状芽孢杆菌感染所致。CD是肠道中的常居菌，约占肠道菌群的3%以下，分为产毒素型和非产毒素型，正常情况下，CD受到双歧杆菌、拟杆菌等优势菌群的抑制不引起致病，只有在菌群失调的情况下，产毒素型菌株大量增殖，在鞭毛和蛋白酶的协助下进入黏液层，黏附于肠上皮细胞释放毒素从而致病。毒素A和B是CD的主要致病因子，毒素A是一种肠毒素，可与肠黏膜刷状缘细胞上受体结合，改变细胞肌动蛋白骨架引起显著肠道炎症、液体分泌和黏膜损伤，还可致血细胞凝集。毒素B是一种细胞毒素，可刺激单核细胞释放炎性细胞因子，引起肠黏膜细胞凋亡，变性坏死及脱落，少数菌株中还产生一种二元毒素，可导致细胞骨架破坏，增加毒素A和B的作用。

正常情况下，多达70g的碳水化合物达到放射性肠炎，这些糖类不能被人体结肠直接吸收，但能够被肠道的厌氧性细菌发酵产生冰醋、丙酸和丁酸等短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA），然后与水和电解质一起被结肠吸收，为结肠上皮细胞提供能量。抗生素使用降低了菌群对结肠中碳水化合物发酵，一方面滞留于结肠的未经发酵糖类、阳离子和水增加，导致渗透性腹泻，另一方面，SCFA产生减少，水和电解质吸收减少，且剥夺了结肠的能量来源，造成结肠上皮细胞的破坏和脱落。已经证实氨苄西林、克林霉素、红霉素、甲硝唑、西索米星等均可以降低肠道菌群对糖类代谢。

肠道菌群产生的水解酶和还原酶参与了宿主的胆汁酸代谢和肠肝循环，以拟杆菌属、双歧杆菌属和梭菌属的酶活性最强。进入肠道的初级胆汁酸（胆酸、鹅脱氧胆酸）需要在肠道菌群产生酶的作用下，发生脱结合和7α-脱羟基作用，转变为次级胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸），次级胆汁酸大部分重吸收，在肝内与甘氨酸或牛磺酸结合，再分泌入胆汁，排入小肠进行肠肝循环。抗生素应用后使具有脱羟基作用的菌群数量减少，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激放射性肠炎分泌，造成分泌性腹泻。

有文献报道儿童AAD发病率为6.20%～80.00%，其中门诊患儿发病率为6.2%～75.0%，住院患儿发病率为22.6%～80.0%，小儿科重症监护病房（PICU）发病率最高为80.0%。中国儿童AAD发病率仅有对住院患儿的研究，发病率为16.80%～70.59%，尚无门诊及PICU的数据资料。中国儿童AAD中CDAD发病率为16.00%～21.68%。

6岁以下儿童AAD发病率高，7～50岁最低，＞50岁成年人发病率有增加趋势。在住院的成年患者中，AAD患者平均年龄较非AAD患者年龄明显偏高。＞65岁患者通常具有较高CDAD发生率。如果患者有其他疾病，如炎症性肠病、癌症、糖尿病等，AAD发病率会明显升高。

儿童AAD的潜伏期一般为2~6d，典型病例通常在停用抗菌药物期间起病，仅有8%~15%延迟起病。2019年临床上将AAD分为5种类型：即单纯腹泻型、结肠炎型、霍乱样综合征型、出血性结肠炎型和暴发性结肠炎型；2021年专家共识委员会根据AAD临床表现，分为以下4型。

为最常见类型。主要表现为大便次数增多及性状改变，多为便溏、水样便，无脓血便，2~3次/d，持续时间短，无中毒症状，属于Ⅰ度～轻Ⅱ度肠道菌群失调。

菌群失调Ⅱ度以上，腹泻次数较多，可有肠道条件致病菌感染。

在严重菌群紊乱基础上继发条件致病菌，如难辨梭状芽孢杆菌或白色念珠菌等感染。症状重，腹泻次数一般10~20次/d，可达30次/d，可伴有发热、腹部不适和里急后重等。

除腹泻外，可有脱水、电解质紊乱及低蛋白血症等并发症，甚至发生中毒性巨结肠（此时腹泻可停止），可并发肠穿孔。

由于发病机制的多样性和复杂性，AAD的临床表现差异也很大。临床上以轻型最多见，而后三种类型比较少见，病情较重，可有黏液便、黏液脓血便或见斑块条索状伪膜，并可能有发热、腹痛等临床表现。

轻型可无免疫细胞和红细胞；中型以上可见白细胞和（或）红细胞增多（Ⅲ度菌群失调者可见大量白细胞）。真菌可直接镜检发现，但应注意排除口服酵母菌制剂。部分患儿（多见中型及以上）可培养出优势生长的条件致病菌。疑为难辨梭状芽孢杆菌感染者应至少送检2份粪样本做厌氧菌培养。

正常肠道细菌总数为每高倍油浸镜视野501~5000个；儿童粪便中各类细菌正常比例范围为肺炎克雷伯菌20%~40%，革兰阳性杆菌50%~80%，革兰阳性球菌2%~13%，革兰阴性球菌1%~7%。

粪便涂片直接观察法：将肠道菌群失调分为3度，Ⅰ度菌群失调为细菌总数略微减少（101~500个细菌/高倍油浸镜视野）；革兰阳性杆菌略有减少；革兰阴性杆菌稍有增加或革兰阳性球菌增加。Ⅱ度菌群失调为细菌总数明显减少（11~100个细菌/高倍油浸镜视野）；革兰阳性杆菌显著减少；革兰阴性杆菌明显增加；革兰阳性球菌较正常增多；杆菌和球菌比例倒置；类酵母菌和梭状芽孢杆菌明显增多。Ⅲ度菌群失调为细菌总数极度减少（\u003c10个细菌/高倍油浸镜视野），仅见某种优势菌群，常见葡萄球菌、类酵母菌或难辨梭状芽孢杆菌等。

定量培养法和微生物高通量分子技术：将每种细菌的数量与参考值进行比较以及计算双歧杆菌数/肠杆菌科数（B/E）比值来评估。前者方法繁琐，后者检测费用昂贵，都不适用于临床常规检查。

产毒素型艰难梭菌才能引起艰难梭菌感染（CDI）。取粪便样本进行下列病原学检查：

主要用于诊断霍乱样综合征（95%以上为难辨梭状芽孢杆菌感染）。病变多位于乙状结肠和直肠，肠壁可见散在黄白色斑块样隆起，圆形或椭圆形，可融合成灰黄或白色假膜，假膜脱落处可见溃疡，邻近黏膜水肿和充血，触之易出血。

AAD的诊断尚无权威性标准。临床上主要依据临床表现及有关辅助检查。按照中国卫生部2001年1月2日颁布的《医院感染诊断标准》，临床上AAD的诊断标准为：近期曾应用或正在应用抗生素者，出现腹泻，大便性状改变，如水样便、糊样便、血便、黏液脓血便或见斑块条索状伪膜。可合并下列情况之一：

在临床诊断基础上，符合下述三项之一项者，即可以诊断：

大多数AAD患儿停止使用抗菌药物即有效，部分难辨梭状芽孢杆菌感染患儿仅停用抗菌药物也有效。针对所有AAD（包括CDI）患者，如果不影响原发病的恢复，均应考虑立即停用抗生素治疗。因基础疾病不能停用者应减少抗菌药物种类和选择对肠道菌群影响较小或窄谱抗菌药物。

建议补充益生菌以恢复肠道菌群平衡，但在特定的菌株、制剂和使用剂量等方面仍存在很大不确定性，水溶性偶氮引发剂具体推荐方案。

建议对于表现为轻度腹泻且大便白细胞计数正常和血液肌酸酐水平正常的患儿，先行观察48h，再决定是否针对特殊病原体治疗。推荐对中度及重度AAD患儿，尤其诊断为CDI（拟诊或确诊）的患儿，应立即行经验性抗生素治疗。不建议对无症状CD定植者使用抗生素。推荐对真菌性肠炎进行抗真菌治疗。

可口服制霉菌素或口服氟康唑。口服困难或有肠外感染者可选用氟康唑静脉滴注，若疑为曲霉属或耐药真菌感染者建议使用伏立康唑（口服或静脉滴注）或棘白菌素类或两性霉素B治疗。

推荐静脉用万古霉素治疗。

纠正水和电解质及酸碱平衡失调。低蛋白血症者可输注白蛋白或血浆等。静脉用丙种球蛋白主要针对难辨梭状芽孢杆菌毒素，可用于严重和复发性CDAD病例。可使用肠黏膜保护剂和补充锌剂。不推荐使用控制疼痛的阿片类药物及肠动力抑制剂。

对于复发（尤其是第3次发作后）或严重艰难梭菌感染，建议行粪便菌群移植。但对于接受结肠次全切术患者的效果不确定。

艰难梭菌感染并发放射性肠炎穿孔时，推荐手术治疗；并发腹膜炎或休克（尤其是血DL-乳酸增高≥3mmol/L）患者手术也能受益；对所有药物治疗无效的中毒性巨结肠患者手术可能有用。手术治疗能有效降低病死率。手术方式多为大肠切除术或回肠造口术（结肠旷置保留，联合万古霉素灌洗结肠治疗）。结肠次全切除保留直肠的患者术后仍需接受抗菌药物治疗。

多数患者对于首次治疗的反应较好。但有20%~25％的患者在停药后3周内，腹泻和腹部绞痛等症状可以再次出现，通常提示疾病复发，此时粪便毒素检测可呈阳性。即使在没有复发的患者，仍有1/3其毒素检测呈阳性结果。因此，毒素检测虽然对筛查疾病非常重要，但却不能用于疗效监测。

有关复发后的治疗存在争议，通常在接受新一疗程（通常为10d）的标准抗生素治疗后，多数复发患者可治愈。对于多次复发的患者，建议采用标准疗程的万古霉素或甲硝唑（10~14d）后，再接受为期3周的下列药物治疗（消胆胺、乳酸杆菌或极低剂量万古霉素）。应用小剂量万古霉素的目的在于使难辨梭状芽孢杆菌保持在孢子状态，而对粪便的正常菌群不产生明显影响，作为一种阴离子交换树脂，考来烯胺可以吸收艰难梭菌的毒素。利福昔明、硝唑尼特、雷莫拉宁、利福拉齐、奥利万星等也已用于艰难梭菌感染的治疗，尤其复发者，取得一定效果。

Finney于1893年首先报道1例术后患者出现的小肠伪膜性病变。但20世纪50年代以前，霍乱样综合征极为罕见。随着苄青霉素、四环素和氯霉素等抗生素在临床上广泛应用，伪膜性肠炎就成为抗生素治疗的常见并发症，最初认为，金黄色葡萄球菌可能是伪膜性肠炎的致病菌，因此曾将这类腹泻称为葡萄球菌肠炎，以致采用口服万古霉素进行治疗。20世纪70年代对难辨梭状芽孢杆菌及其他致病菌对人类的致病作用进行了大量研究以后，认识到艰难梭菌是霍乱样综合征、抗生素相关性肠炎和腹泻的主要致病菌。10%～20%的抗生素相关性腹泻由艰难梭菌引起。但多数医院获得性腹泻的致病菌并不明确。如果现有检查无法确定致病菌，则称为原因不明腹泻。前瞻性研究发现，200例使用克林霉素治疗的患者中有21％的患者出现腹泻，纤维内镜检查证实其中近半数患者有霍乱样综合征，随后在粪便标本中发现了艰难梭菌毒素。

美国食品药品监督管理局2016年批准贝洛托舒单抗（bezlotoxumab）作为预防性抗体治疗CDI。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，单次输注阿克托舒单抗（actoxumab）和bezlotoxumab10mg·kg-1，治疗组CDI复发率7%，明显低于安慰药组（25%），在BI/NAP1/027菌株感染患者中，治疗组复发率8%，安慰剂组32%。在另一项研究中，bezlotoxumab联合抗生素疗法能显著降低CDI复发率。

中药治疗AAD的方法已有很多研究，承小敏用加味香连丸治疗AAD32例，治愈22例，占68.75%，好转7例，占21.88%，无效3例，占9.37%，总有效率90.63%。徐拥军用四君子汤治疗婴幼儿AAD84例，显效23例，占27.38%，有效54例，占64.29%，无效7例，占8.33%，总有效率91.67%。谢滨等用胃关煎灌肠配合艾灸治疗AAD60例，5d内有效率80%，5~7d有效率100%。中药治疗AAD的药理学机制也在探究。舒青龙等发现参苓白术散能有效抑制难辨梭状芽孢杆菌毒素基因表达；刘晨菁发现婴泻颗粒可能通过重建肠道菌群，保护肠黏膜来发挥作用。