肢端肥大症（acromegaly）一般是指由于生长激素（GH）持久过度分泌所引起的内分泌代谢性疾病，其主要原因为垂体GH瘤或垂体GH细胞增生。肢端肥大症发生在青春期后，其发展慢，以骨骼、软组织、内脏增生肥大为主要特征。

导致GH分泌过多的原因主要有垂体性和垂体外性。其中垂体性占95%~98%，以腺瘤为主（占垂体瘤的25%~30%），GH瘤70%~80%为大腺瘤。垂体外性为异位GH分泌瘤、生长激素释放激素（GHRH）分泌瘤。其他病因偶为GH细胞增生或GH瘤。

肢端肥大症起病多数隐匿，病程长。从发病到确诊往往滞后5~6年。临床表现根据病因不同则表现不同。GH过度分泌的具体表现为躯体和代谢变化，包括软组织肥大、腰椎骨质增生、骨骼结构改变、器官增大和高血糖，20%的患者因面部外观改变、四肢增大或两者兼有就诊。表现为前额斜长、眉弓外突、下颌前突、齿疏和咬合错位、鼻翼增厚肥大，嘴厚舌大等。与多种合并症如高血压、心血管疾病如心脏肥大和充血性心力衰竭，高血糖/糖尿病、结肠息肉、甲状腺结节、腕隧道症候群和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关。由肿瘤局部的占位效应导致头痛、视力下降、视野缺损是常见的临床表现。肢端肥大症可行血GH测定、血胰岛素样生长因子-1（IGF-1）测定、血IGF结合蛋白（IGFBP）测定、口服葡萄糖抑制试验、颅骨X线、垂体CT、垂体MRI、胸部和腹部CT等检查并结合临床表现等指标确诊。

肢端肥大症的治疗目标是通过手术、放疗和药物治疗降低患者血清GH和血清IGF-1水平，同时消除或缩小腺瘤，防止其复发；改善患者心血管、呼吸系统和代谢并发症；尽量保留腺垂体功能，已有腺垂体功能减退的患者应给与相应靶腺激素的替代治疗。

中国肢端肥大症临床流行病学数据不详，其他国家报道肢端肥大症患病率为（2.8~13.7）/10万，发病率为（0.2~1.1）/10万。患病率无显著的性别差异，确诊时中位年龄为40.5~47.0岁。

肢端肥大症的总死亡率大约是一般人群的2~4倍，但通过多种积极的方式来治疗，从而严格控制GH水平，可以将肢端肥大症患者的死亡风险降低。

1886年，法国神经学家皮埃尔·玛丽（Pierre Marie）首次提出“肢端肥大症”一词。奥地利外科医生朱利叶斯（冯）霍赫恩格尔（Julius Von Hochenegg）在1908年首次进行了经蝶手术治疗肢端肥大症。1909年，法国放射治疗安托万·贝克莱（Antoine Beclère）首次报道，重复放疗可改善某些局部肿瘤相关症状（头痛、视力障碍）。1970年代，G·迈克尔·贝瑟（G.Michael Besser）开始使用多巴胺激动剂溴隐亭来控制活动性肢端肥大症。1988年，奥曲肽被美国食品药物监督管理局批准用于治疗肢端肥大症。

GH分泌过多的原因主要有垂体性和垂体外性。

占95%~98%，以腺瘤为主（占垂体瘤的25%~30%），GH瘤70%~80%为大腺瘤。

异位GH分泌瘤（如胰岛细胞癌）、GHRH分泌瘤（下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管类癌综合征等）。

偶为垂体GH细胞增生或GH瘤，可见于多发性内分泌腺肿瘤综合征、Carney综合征或McCune-Albright综合征。

95%的垂体生长激素腺瘤属于散发，在约40%的生长激素腺瘤中，存在GNAS1基因的体细胞突变，该基因编码应激性三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白α亚单位（Gsα），使GH的合成和分泌增加。该基因突变也可见于McCune-Albright综合征，患者也会出现GH分泌过多的表现。约30%的家族性肢端肥大症与AIP基因的生殖系变有关，在散发的肢端肥大症中，AIP基因突变的比例为5%~10%。

中国肢端肥大症临床流行病学数据不详，国外报道肢端肥大症患病率为（2.8~13.7）/10万，发病率为（0.2~1.1）/10万。患病率无显著的性别差异，确诊时中位年龄为40.5~47.0岁。

在英格兰纽卡斯尔，据报道每年每百万成人中有2.8例新发病例，大约每百万成人中有38例患病。

瑞典的发病率较高，据报道平均发病率为每百万人69例。

持续高生长激素与肝脏上的生长激素受体（growth hormone recrptor，GHR）结合，促进胰岛素样生长因子-1（IGF-1）合成，因此肢端肥大症患者血浆中GH和IGF-1水平都显著高于正常同龄人。GH作为影响代谢的重要激素，对脂肪、葡萄糖和蛋白质代谢都有诸多影响。GH促进脂肪动员分解和脂肪酸氧化，促进LDL的清除；肢端肥大症患者三酸甘油脂升高，其他血脂谱的变化报道不一。GH可以直接或通过拮抗胰岛素的作用而影响葡萄糖的代谢，包括抑制葡萄糖的氧化和利用、促进肝脏葡萄糖的合成，因此肢端肥大症患者易合并高血糖。GH促进氨基酸的摄取和蛋白质的合成代谢，减少蛋白质的氧化分解。

部分肢端肥大症患者可合并高催乳素血症，以及肿瘤的占位效应导致性腺轴、甲状腺轴、肾上腺轴功能低下，患者可有相应的临床表现。

垂体生长激素腺瘤约占所有垂体肿瘤的20%，起病隐匿，肿瘤往往生长缓慢，逐渐出现症状，早期无典型自觉症状，GH升高出现一系列典型症状和（或）体征往往需要多年时间。

肢端肥大症患者表现为躯体和代谢变化，包括软组织肥大、腰椎骨质增生、骨骼结构改变、器官增大和高血糖，与多种合并症如高血压、心血管疾病如心脏肥大和充血性心力衰竭、高血糖/糖尿病、结肠息肉、甲状腺结节、腕隧道症候群和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关。患者常出现手足感觉障碍的周围神经病，腕管综合征占20%~64%。

20%的患者因面部外观改变、四肢增大或两者兼有就诊。表现为前额斜长、眉弓外突、下颌前突、齿疏和咬合错位、鼻翼增厚肥大，嘴厚舌大等。

开始表现为面部、手足等部位的软组织增厚，随后全身皮肤及软组织变厚变粗，真皮结缔组织及皮下组织增多。皮肤改变以头面部最明显，与骨骼改变共同形成肢端肥大症的特殊面容。颜面皮肤及软组织增厚，额部有深皱褶，皮肤线纹减少。鼻肥大，唇厚舌大、声带厚长，扁桃体、悬雍垂及软腭增厚。声音低沉，女性声音变粗，睡眠时出现鼾声。外耳肥厚、鼓膜增厚，可使咽鼓管阻塞，偶伴耳鸣、耳聋。皮脂腺增生肥大，皮肤多油脂，可有皮肤色素沉着、黑棘皮症和多毛。汗腺肥大，出汗多（为病情活动的重要指征）。毛囊扩大，女性多毛。部分病人伴外阴纤维瘤及多发性神经纤维瘤。

全身骨骼不同程度肥大，BOBBIN变大，骨刺形成，软骨增生。约30%~70%的患者有关节病，出现脊柱后凸、桶状胸、关节疼痛、腰背痛、手指和足趾增宽，鞋码或戒指尺寸增大。超过60%的肢端肥大症患者存在椎体压缩性骨折。

糖代谢异常是肢端肥大症常见的合并症，部分患者因糖尿病就诊而发现肢端肥大症。中国复旦大学附属华山医院的数据显示约30%的患者合并糖尿病，另有约30%的患者合并糖尿病前期。血三酸甘油脂、游离脂肪酸常较高。血磷于活动期偏高，大多为1.45~1.78mmol/L，与生长激素加强肾小管对磷的重吸收有关。甲状腺呈弥漫性或结节性增大，但甲状腺功能大多正常。基础代谢率可增高达20%~40%，可能与高生长激素促进代谢有关。

为主要死因之一，有高血压、心律失常、心肌肥厚、心脏扩大、左心室舒张功能降低、动脉粥样硬化等表现。心血管病变主要包括心脏改变和高血压。在GH和IGF-1的长期作用下，约有30%的病人出现心肌病变，心脏明显增大，心室腔呈向心性肥厚，没有流出道梗阻现象。心肌病变的严重程度主要与病程有关。10%的病人诊断时已经存在心力衰竭。不少病人出现血压增高，可能与GH与IGF-1具有抗利钠作用、血容量扩张、睡眠呼吸暂停引起缺氧等因素有关。

60%~80%的患者存在呼吸功能障碍，可伴阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、憋气、嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和活动后呼吸困难。肢端肥大症病人死于呼吸系统疾病者比普通人群高3倍。GH增高可能通过神经内分泌机制抑制呼吸中枢的应激性。周围性因素主要是呼吸道出现梗阻或狭窄，有近2/3的病人出现打鼾、睡眠呼吸暂停。纯粹由舌根肥大、咽喉部黏膜肥厚引起的周围性睡眠呼吸暂停可出现在约50%的病人。经过治疗GH水平下降，症状可以明显改善。

临床观察发现垂体生长激素瘤患者肿瘤发生危险增加，与结肠息肉及腺癌关系较密切，甲状腺结节和甲状腺癌的发生率较高。

肿瘤占位效应和侵袭所致的症状包括头痛、视功能损害、颅神经受累症状及高催乳素血症等。

肢端肥大症起病相对隐匿，多发于30~50岁的中青年人，不少病人在经过7~10年的评估、随访后才被最终确诊，而其中只有40%是由内科医生发现并诊断的，大部分病人常因视觉障碍、牙齿不能咬合、月经紊乱、骨性关节炎等就诊于其他相关科室。肢端肥大症病人常合并不同程度的高血压、糖尿病、心肌病及阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等，其死亡率明显高于正常人。因此，早期发现、早期诊断及治疗对病人预后极为重要。

根据典型的外貌、肢端肥大等全身征象，随机GH水平＞2.5μg/L或口服葡萄糖抑制试验GH谷值≥1.0μg/L，血清IGF-1升高，影像学检查发现垂体占位，诊断该病并不困难。

体质性或家族性，该病从幼婴时开始，有面貌改变，体形高大类似肢端肥大症，但程度较轻，蝶鞍不扩大，GH水平正常。

以手、足、颈、脸皮肤肥厚而多皱纹为特征，脸部多皮脂溢出、多汗，胫骨与桡骨等远端骨膜增厚引起、腕关节部显著肥大症，但无内分泌代谢紊乱，血中GH正常。蝶鞍不扩大，无颅骨等骨骼变化，可检测到15-PGDH、SLCO2A1基因突变。

临床常见于以下两种情况：①分泌GHRH的肿瘤，主要为类癌综合征、胰脏癌、小细胞型肺癌、子宫内膜癌、肾上腺癌和嗜铬细胞瘤等。GHRH过度分泌则促进垂体GH的过度分泌，但是由于其病程短，一般缺乏肢端肥大症的典型表现，升高的GH和IGF-1不被葡萄糖抑制，但血GHRH增高，而垂体GH瘤者血GHRH正常或降低。②非GH分泌的垂体瘤如PRL瘤、ACTH瘤、TSH瘤等偶可同时合成和分泌小量的GH，其临床特点是肢端肥大症的表现很轻。

①去除病因，如切除肿瘤；②尽可能减轻肢端肥大症症状、体征和代谢改变；③预防肿瘤复发；④消除并发症。

肢端肥大症的治疗目标包括：

手术切除腺瘤是垂体GH腺瘤患者的首选治疗方法。蝶鞍内微腺瘤（＜10mm）最适宜手术切除，而大腺瘤尤其向鞍上发展或伸向海绵窦者手术治愈率降低。手术治疗方法主要包括经蝶和经额两种入路的垂体瘤切除术。微腺瘤的治愈率约90%，大腺瘤的治愈率50%~60%，软组织肿胀在肿瘤切除后迅速得到改善。GH水平在术后1小时内即降到正常水平，IGF-1水平在3~4天内恢复正常。约10%的患者在手术全切后数年复发；垂体功能低下发生率达15%。手术并发症包括尿崩、脑脊液鼻漏、出血、视神经损伤、脑膜炎及垂体功能减退。

药物治疗适应证：

肢端肥大症的药物治疗主要包括生长抑素类似物（SSA）、GH受体拮抗剂、多巴胺受体激动剂。

该类药物包括奥曲肽、长效奥曲肽、兰瑞肽及帕瑞肽，该类药物作用机制为结合生长抑素受体（SSTR，以SSTR2和SSTR5为主），抑制GH的分泌和细胞增殖。

培维索孟（pegvisomant）是GH受体拮抗剂，能阻断GH受体二聚体的形成，从而阻止GH的外周作用，使IGF-1水平降至正常。但对肿瘤体积没有减少作用，应使用IGF-1作为评估疗效指标。该药可单用于对SSA类似物抵抗或不耐受者，以及单独使用SSA不能完全缓解的患者联合使用。

该类药物对于GH的分泌也有一定抑制作用，常用于GH和IGF-1轻度升高的患者，剂量较大，约20%患者可达到生化缓解。溴隐亭还可改善糖代谢，合并糖尿病的肢端肥大症患者口服溴隐亭后糖代谢可改善。

肢端肥大症合并妊娠的患者可通过经鼻蝶手术和药物治疗。

少部分垂体GH腺瘤在影像学上呈侵袭性生长，较一般腺瘤生长快，对标准的手术、药物及放疗等常规治疗有抵抗性，常在术后早期复发或再生长，此类腺瘤被称为难治性垂体GH腺瘤。可选择手术治疗、药物治疗以及放疗等治疗方法。

垂体腺癌非常罕见，仅占垂体腺瘤的0.1%左右。必要时及早考虑再次手术，或放射治疗同步替莫唑胺治疗。根据患者病情，适时地切除转移灶和开展靶向免疫治疗或系统性化疗、肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT），可能有助于提高患者生存率。

GH瘤术后1天及出院时，测定血GH。术后第6~12周进行垂体激素检测，以评估垂体功能和激素替代治疗的需要，对于有并发症的病人随访相应的检查项目。术后3个月复查OGTT GH水平、IGF-1水平，并复查垂体增强MRI。根据术后3个月随访结果，在术后6个月选择性复查OGTT GH、IGF-1和垂体MRI等。对于控制良好的病人，术后每年复查1次OGTT GH水平及IGF-1水平，术后每年根据病人病情控制的程度复查鞍区MRI；对于有并发症的病人应每年进行1次并发症的评估。

肢端肥大症的总死亡率大约是一般人群的2~4倍。根据研究调查发现，高达50%的患者在50岁之前死亡，高达89%的患者在60岁之前死亡。经过积极治疗控制GH水平，并积极治疗并发症包括高血压、心力衰竭、睡眠呼吸暂停和糖尿病在内的并发症也可能改善死亡率。

1957年，荷兰医生约翰内斯·维尔（Johannes Wier）用拉丁文对肢端肥大症进行首次的描述。1772年，法国外科医生尼古拉·萨克鲁瓦（Nicolas Saucerotte）向法国外科学院提交了一份报告，其中描述了一名39岁男子的症状与肢端肥大症非常吻合。1822年，法国皮肤科医生让·路易斯·马尔克·阿利贝尔（Jean-Louis Marc Alibert）称之为“巨大淋巴结核”。1864年，意大利神经学家精神病学家安德烈亚·维加（Andrea Verga）称之为“面肿病”。1868年，意大利犯罪学家龙勃罗梭（Cesare Lombroso）称这种疾病为“巨体症”。直到1886年，法国神经学家皮埃尔·玛丽（Pierre Marie）首次提出“肢端肥大症”一词，最初也称为“玛丽病”。

意大利神经学家兼精神病学家安德烈亚·维加（Andrea Verga）于1864年在一位59岁女性患者的颅骨注意到蝶鞍扩大和破坏，1877年，法国医生亨利·亨洛特（Henri Henrot）发现鞍上瘤。1886年，皮埃尔·玛丽（Pierre Marie）和巴西神经学家若泽·达塔斯·德·苏扎（José Dantas de Souza-Leite）、罗马尼亚神经学家乔治·马尔辛斯库（Gheorghe Marinescu）发现垂体增大现象。1887年，立陶宛内分泌学家-糖尿病学家奥斯卡·闵可夫斯基（Oskar Minkowski）发现肢端肥大症患者的尸检中发现垂体肿大。1892年，意大利医生罗伯托·马萨洛戈（Roberto Massalongo）将肢端肥大症与增加的垂体功能联系起来。到1900年，德国病理学家、生理学家、微生物学家卡尔·本达（Carl Benda）从一系列正常的和病理性腺体中确定，肢端肥大症与嗜酸性垂体肿瘤有关。

奥地利外科医生朱利叶斯（冯）霍赫恩格尔（Julius（von）Hochenegg）在1908年首次进行了经蝶手术治疗肢端肥大症。1909年，法国放射治疗安托万·贝克莱（Antoine Beclère）首次报道，重复放疗可改善某些局部肿瘤相关症状（头痛、视力障碍）。1970年代，G·迈克尔·贝瑟（G.Michael Besser）开始使用多巴胺激动剂溴隐亭来控制活动性肢端肥大症。1988年，奥曲肽被美国食品药物监督管理局批准用于治疗肢端肥大症。