《上海沧桑》讲述了1899年，上海名门望族唐家突遭变故，家主唐奉化因参与反满活动被捕，家产被抄没，唐家陷入困境。唐同舒，唐家的三公子，偶遇破产的英国银行家亨里，并在一系列机缘巧合下，从茶工成长为买办，使唐家开始有了转机。随着剧情发展，唐家经历了抗日战争、
解放战争等重要历史时期。在上海解放后，唐家在陈毅的关心下，三浦、鲠萍不但复职有望，唐三浦更被送去华东新闻学院学习。文革期间，唐家也经历了动荡，但最终在改革开放的大潮中迎来了新的发展机遇。九十年代初，浦东开发工作正式启动，唐飞，唐家的后人，从美国留学归来，投入到浦东的开发中。在邓小平的鼓励下，唐飞凭借睿智和勇气，创办了“上海唐氏远洋运输公司”和“上海唐氏生物工程研究所”。1999年，唐三浦百岁生日时，一架直升飞机将唐三浦、唐飞、小蝶带上了上海的天空。唐三浦带着鲠萍去世后，鲠朋交给他保管的沈家祖传青铜剑上了飞机。唐飞打开机门，青铜剑缓缓向黄浦江落去，象征着家族历史的传承与结束的故事。
1899年，上海名门望族唐同舒（
巍子饰）府上，同舒的妻子唐杨氏（
严晓频饰）即将临盆。此时，上海道台之女雁儿格格（
王琳饰）匆匆来报，告知唐同舒其父亲唐奉化投身反满活动被捕入狱，唐家老小也被赶出家门，唐家商号均遭籍没。唐同舒在澡堂偶遇破产的
英国银行家亨里，稀里糊涂地把八百两银票转送给了他。酒醒后，唐同舒在老虎灶隐姓埋名当了卖苦力的茶工，后经人介绍到英国煤炭商曼吉那儿做跑街，慢慢升为买办，唐家开始有了转机。五岁的沈一奇之女沈鲠萍（
吴越饰）和唐家三公子唐三浦（
佟瑞欣饰）一见如故，格外投缘。唐同舒在妻子和
杜冰雁格格之间周旋，后来为避免麻烦去了宜兴，却遭乡民们围攻，雁儿格格救了他，唐同舒遂下决心休妻娶雁儿。雁儿格格与
唐同舒婚后生了一一儿一女，但雁儿觉得家庭生活太过平常，与唐同舒失去了往日的激情。
武昌起义成功后，唐同舒感慨万千，前往断头台祭奠父亲。之后，他送唐大浦（佟瑞欣饰）、唐尔浦（
华明伟饰）出国留学。雁儿格格帮唐同舒贷了100万元，唐同舒后来才知道这钱是从
哈同的户头上出来的。哈同借此吞了唐同舒的码头，让唐同舒内外交困。关键时刻，曾得唐同舒援助的
英国银行家亨利伸出援手，把唐同舒从困境中解救出来。之后，雁儿格格带着小四浦出国（
孙斌饰）。
唐三浦毕业在即，为准备演讲去
徐家汇藏书楼翻资料，邂逅被
法国军警强行解押回国的陈毅。唐三浦去探望奶妈柴家娘姨，惊闻
腊梅树把自己卖给了 86 岁的老渣子冯
药罐，遂决心与沈鲠萍一起救其出火炕。沈鲠萍亲眼目睹腊梅在冯家的非人遭遇，在报纸上揭露了冯药罐的卑鄙行径，却被冯派人绑架受尽凌辱，而腊梅也在冯家自尽身亡，唐三浦一时疯狂若癫。后来，沈鲠朋杀了冯药罐为姐报仇。唐尔浦学成归国后，投入设计十二层唐氏企业大厦事宜。唐同舒父子做下圈套让沈一奇破了产，沈一奇被逼跳楼自杀，唐三浦赶来救他一命。但沈一奇却视为奇耻大辱，誓报此仇。
蒋介石向唐家索取二十万大洋作军饷，唐大浦派唐四浦送支票，唐四浦却将钱输给了沈一奇，并将责任全推在唐大浦身上，蒋介石乘机将数字从二十万提到了四百万。唐四浦偷得价值 600 万的地契，又低价卖给沈一奇。
梅影（
江珊饰）请沈鲠萍帮忙夺回了地契。不久唐四浦对外宣布申华银行已成空头银行，一场挤兑眼看就要发生，唐家愁云密布。梅影出奇计，唐家渡过难关。唐五琴被
日本特务宏田原相逼成亲，五琴大义凛然，与宏田原同归于尽。沈鲠萍去家具店看自己设计的婚床，被日军刺伤，尔浦赶来，以为鲠萍已死，突发
脑出血，死在那美丽的婚床上。
上海战役了，在陈毅的关心下，唐三浦、沈鲠萍不但复职有望，唐三浦更被送去华东新闻学院学习。船厂资金短缺，危机重重，梅影贷款无门，心力交瘁，关键时刻又是陈毅伸出了援助之手。春燕爱上了席国光，却被拒绝。后来春燕在极大的精神压力下试炼特种钢，失足掉入钢包，化作了一块钢锭。早已
皈依佛门的鲠朋被迫还俗，与
野生灵芝生子宝树，生女
叶小蝶（
高蓓蓓饰）。文革期间，有典带头批斗伯也、唐三浦，而阿霞摇身一变成了造反派，令唐三浦瞠目结舌。报社也成了造反派的天下，唐三浦、沈鲠萍未能逃过此劫。但阿霞平时暗地里帮助唐家，梅影也逐渐认识到阿霞是在借造反之名保护唐家。唐三浦重漆婚床，与沈鲠萍进入了绚烂的 “黄昏恋”。1979年，掀起了
改革开放的大潮，唐飞（
王亚楠饰）实现了赴美留学的愿望。后来唐飞回到
上海市，投入到
浦东新区的开发中，几经拼搏，终于办起了 “上海唐氏远洋运输公司” 和 “上海唐氏生物工程研究所”。梅影去世前，将早年存在
瑞银集团的127万美元的存单交给素馨，让她转交仲也，带到
香港特别行政区。后来仲也带着那127万美元的存单回到上海，此时连本带息已有五千多万美元。唐家上上下下对这笔钱的处理意见纷纷，唐三浦毅然拍板，将钱留给唐飞，让他回国发展唐家的事业。1999年，唐三浦百岁生日，一架直升飞机将唐三浦、
唐飞、小蝶带上了
上海市的天空。鲠萍去世后，鲠朋交给三浦保管的沈家祖传
青铜剑，也被三浦带上了飞机，
唐飞打开机门，青铜剑缓缓向
黄浦江落去，唐三浦激动不已。