原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency diseases，PlD），是由免疫系统遗传缺陷或先天发育不全引起的机体抗感染免疫功能低下或免疫功能失调的疾病。1952年Bruton报道首例原发性免疫缺陷病X性联无丙种球蛋白血症；国际免疫学会联盟每2～3年修订和补充PID命名与分类。截至2021年约有160个免疫缺陷病基因被确定，病种达200多。

原发性免疫缺陷病分为九大类，即联合免疫缺陷、具有综合征特点的联合免疫缺陷、抗体为主的免疫缺陷、免疫失调性疾病、先天性吞细胞数量和（或）功能缺陷、固有免疫缺陷、自身炎症性疾病、补体缺陷和原发性和免疫缺陷病拟表型。临床特征为抗感染能力低下，容易发生反复而严重的感染，发生自身免疫病、过敏性疾病及恶性肿瘤的概率增高。

PID的检查诊断须追问过去史，家族史、进行体格检查以及实验室检查进行确定和分类。PID可通过预防和控制感染，输注免疫球蛋白或血浆等方式进行免疫替代治疗；通过胸腺组织移植、造血干细胞移植等手段进行免疫重建治疗。针对基因突变的基因治疗也已不断开展临床试验，为实现PID的预防须进行遗传咨询、计划生育和基因诊断等措施。

PID常按病例首次报告的地点或发现者的名字命名，这种方式易造成概念混乱。1971年WHO组织专家委员会制定了PID的命名原则：按各综合征的发病机制，病理生理改变和遗传学特征来命名。于是Bruton病改称为X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia），瑞士型无丙种球蛋白血症（Swiss-type agammaglobulinemia）则改名X连锁严重联合免疫缺陷病（X-linked severe combined immunodeficiency，XL-SCID）。WHO专家委员会每2～3年重新审订分类，PID命名的规范化，有利于全球性疾病的登记与管理。

2017会议对新发现的PID及PID新分类进行了充分讨论。PID共分九大类，即联合免疫缺陷病、具有综合征特点的联合免疫缺陷、抗体为主的免疫缺陷、免疫失调性疾病、先天性吞细胞数量和（或）功能缺陷、固有免疫缺陷、自身炎症性疾病、补体缺陷和原发性和免疫缺陷病拟表型。

PID分型是根据自身免疫系统中免疫细胞发育、分化、增生、调节和代谢中某一或些环节异常进行地：

据2003年的全球报道，PID病例数已超过3万例，其总发病率尚无确切资料。以活产婴的发病数计，1983年大洋洲的报道约为1/10000，此未包括无症状IgA缺乏症（白种人群发病率高达1/340）。就个别综合征而言，X连锁无丙种球蛋白血症为5/100000，胸腺发育不全1/66000，严重联合免疫缺陷病1/100000，常见变异型免疫缺陷病1/50000～1/100000，慢性皮肤黏膜念珠菌病1/103 000，慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease）1/160000。据2013年日本调查显示，日本PID患者的估计人数为2900人，患病率为每10万居民2.3人，与新加坡（2.7/10万）和台湾（0.77–2.17/10万）报告的患病率相当，但低于科威特等黎巴嫩（11.98/10万）的患病率，或在法国等欧洲国家（4.4/10万）。截至2017年中东和北非地区PID的总体患病率在每100000人中为0.81至30.5，超过80%的患者是在小儿科年龄组诊断的。

中国PID的确切发病率尚不清楚，按照部分西方国家的发病率推算，估计中国PID总发病率为1/10000~1/2000活产婴（未包括无症状的选择性IgA缺乏症和其他症状轻微的PID）。按此计算，中原地区每年1800万新生儿中，将会增加新病例1800~9000例：累计存活病例至少应有20万例。各种原发性免疫缺陷病的相对发生率为：B细胞缺陷（即单纯g或抗体缺陷，其中可能包括因T细胞辅助功能缺乏而致B细胞产生抗体能力下降的病例）最常见占一半以上，其次是T细胞/B细胞联合免疫缺陷、吞噬细胞数量和（或）功能缺陷，补体缺陷较罕见。毛细血管扩张性共济失调综合征

毛细血管扩张性共济失调症在世界所有地区都有报道。患者的种族和民族同样受到影响，但近亲结婚率高的人群的发病率明显高于普通人群。一般来说，这种单基因疾病的患病率估计为1：40000至1：300000。

在全球范围内，所有形式的高IgM综合症占所有PID患者的0.3-2.9%。2014年，Jeffrey Modell基金会（JMF）的一份关于PID的多中心报告显示，约有880名高IgM综合症患者（37532名抗体缺乏患者中的2.3%和77193名PID患者中的1.2%）。根据西班牙的国家登记，所有形式的高IgM综合症发病率为每2000万活产中就有1例。

Jeffrey Modell基金会（JMF）的报告中，CD40L缺乏被列为全球第28常见PID类型（372名患者，占所有高IgM综合症患者的42.2%，272名来自美国的患者）。值得注意的是，与AID缺乏症（81例，71例来自美国）相比，CD40缺乏症（92例，71名来自美国）是更常见的遗传缺陷，但大多数CD40缺乏病患者尚未详细报道。

中国PID临床实践和研究始于20世纪末，2008至2018年，随着流式细胞术等免疫学技术和测序技术（尤其是新一代测序技术）在临床的广泛应用，基因或蛋白质水平确诊的病例愈来愈多。

基因确诊的PID主要集中于以下6种疾病：X连锁无丙种球蛋白血症（XLA），X-连锁高免疫球蛋白M血症（XHIM），湿疹、血小板减少伴免疫缺陷病综合征（WAS），X连锁慢性肉芽肿病（XCGD）和X连锁严重联合免疫缺陷病（XSCID）。

X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA），X连锁无丙种球蛋白血症即Bruton病，特点是：外周成熟B细胞、浆细胞及各类Ig显著降低或缺如，但原始B细胞和T细胞数量及功能正常。多见于出生6~9个月男性婴儿，出现反复化脓性细菌感染；注射丙种球蛋白能控制感染，但因无法诱导呼吸道SIgA使鼻部、肺部感染极易复发；发病机制是Btk基因突变。Btk分子参与未成熟B细胞分化和成熟B细胞活化。Btk基因突变或缺失致酪氨酸激酶合成障碍，B细胞发育停滞于前B细胞状态，导致成熟B细胞数目减少甚至缺失。

X-连锁高免疫球蛋白M血症（XHIM），循环T细胞正常，IgM 和 IgD B细胞存在、表达其他Ig的B细胞缺乏，血清IgG、gA和IgE水平常低下，但IgM水平可正常甚至明显升高。临床主要表现为中性粒细胞和血小板减少，溶血性贫血，可伴胆管和肝脏疾病、机会感染，以反复感染为特征。常于婴幼儿时期发生危及生命的重症呼吸道感染。

湿疹、血小板减少伴免疫缺陷即Wiskott-Aldrich综合征（WAS），亦为X连锁，婴儿期起病，临床表现为湿疹，反复感染和血小板减少三联症。轻症者可仅表现为血小板减少伴血小板体积小，称为X连锁血小板减少症，常被诊断为“免疫性血小板减少症”。免疫功能呈进行性降低：lgM 下降，多糖抗原特异性抗体反应差，外周血淋巴细胞减少和细胞免疫功能障碍。淋巴瘤和自体免疫性疾病血管炎发生率高。位于X染色体短臂的WAS蛋白（WASP）基因突变是本病的病因。

慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease，CGD），吞细胞细胞色素（NADPH 氧化酶成分）基因突变，致使不能产生超氧根、单态氧和H202，其病原体杀伤功能减弱，导致慢性化脓性感染形成肉芽肿，尤见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷菌，奴卡菌和曲霉萌。CGD可为X-连锁遗传：细胞色素CYBB基因突变，该基因编码的NADPH氧化酶亚基gp91phox生白是细胞色素b558复合物组分之一。也可为常染色体隐性遗传：细胞色素CYBA基因突变，该基因编码的NADPH氧化酶亚基p22phox蛋白是细胞色素b558复合物组分之一；而NCFI和NCF2基因分别编码NADPH氧化酶亚基p67phox或p47phox蛋白，该三种蛋白均为电子转运蛋白。

严重联合免疫缺陷病（severe combinedimmunodeficiency，SCID），包括T细胞缺陷、B细胞正常的重症联合免疫缺陷（T-B+SCID）：以X-连锁遗传最常见，其病因为IL-2，IL-4，IL-7，IL9和IL-15的共有受体γ链（γc）基因突变所致。生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。

T、B细胞均缺如的重症联合免疫缺陷病（T-B-SCID），均为常染色体隐性遗传。RAG-1/-2缺陷，RAG-I或RAG-2基因突变，外周血T和B细胞计数均明显下降，于婴儿期发病；腺苷脱氨酶（腺苷 deaminase，ADA）缺陷：ADA基因突变使 ADA的毒性中间代谢产物累积，抑制T、B细胞增殖和分化。多数病例早年发生感染，极少数轻症在年长儿或成人发病；网状发育不良（reticular dysgenesis）：为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍，外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板均严重减少，常死于婴儿期。

常见变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，CVID），为一组病因不明，遗传方式不定，表现为不同程度Ig缺乏的综合征，临床表现为年长儿或青年人反复呼吸道感染，包括鼻窦炎、肺炎和支气管扩张。也易患胃肠道感染和肠病毒性脑膜炎。外周淋巴结肿大和脾大，淋巴、胃肠道恶性肿瘤和自体免疫性疾病的发生率很高。血清IgG和IgA低下，IgM正常或降低，诊断依赖于排除其他原发性免疫缺陷病。B细胞数量可能减少，T细胞功能异常可能是致病的关键，如CD4+/CD8+细胞比率、IL-2、IL-5和IFγ活性下降。

原发性免疫缺陷病的临床表现由于病因不同而极为复杂，但其共同的表现却较为一致，即反复感染、易患肿瘤和自身免疫性疾病。部分原发性免疫缺陷病有明显家族史。值得指出的是，以往更多注意了PID的感染表现，而近年来新发现的许多PID，其主要临床表现为免疫失调所致的自身免疫反应、过敏反应和失控的炎症反应，仅伴有轻度感染甚或没有感染表现。

免疫陷最常见的表现是感染，表现为反复、严重、持久、难治的感染。不常见和致病力低的细菌常为感染原。部分患儿需要持续使用抗菌药物预防感染。

一些非免疫性因素也可能造成感染反复发生，如先天性气道发育异常、气道异物等均为反复呼吸道感染原因，在考虑PID时，应排除这些因素。

未因严重感染而致死亡者，随年龄增长易发生自身免疫性疾病。PID伴发的自身免疫性疾病包括溶血性贫血、血小板减少性紫，中性粒细胞减少、血管炎、红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等。

尤其容易发生淋巴肿瘤。其发生率较正常人群高数10倍乃至100倍以上。淋巴瘤最常见，以B细胞淋巴瘤多见（50%），淋巴细胞白血病（12.6%）t细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤（8.6%）腺癌（9.2%）和其他肿瘤（19.2%）也可发生。

除上述共性表现外，尚可有其他的临床特征。了解这些特征有助于临床诊断。如生长发育迟缓甚至停滞，卡介苗接种后致疫苗区域性或播散性感染，WAS的湿疹和出血倾向，胸腺发育不全的特殊面容、先天性心脏病和难以控制的低钙惊等。

严重或反复感染可致体重下降、发育滞后现象、营养不良、轻-中度贫血和肝脾大。B细胞缺陷者的周围淋巴组织如扁桃体和淋巴结变小或缺如。X-连锁淋巴组织增生症则出现全身淋巴结肿大。可存在皮肤疖肿、口腔炎、牙周炎和鹅口疮等感染证据。某些特殊综合征则有相应的体征，如胸腺发育不全、WAS 和AT等疾病。

PID的确诊依靠实验室免疫学检测和基因分析结果。反复不明原因的感染、起病很早的自身免疫性疾病和阳性家族史提示原发性免疫缺陷病的可能性，确诊该病必须有相应的实验室检查依据，明确免疫缺陷病的性质。目前还不可能测定全部免疫功能，一些实验技术仅在研究中心才能进行。为此，在做该病的实验室检查时，可分为3个层次进行即：初筛试验；进一步检査；特殊或研究性试验。其中初筛试验在疾病的初期筛查过程中尤其重要。

原发性免疫缺陷病病的治疗原则是：保护性隔离，尽量减少与感染原的接触；使用抗菌药物以清除或预防细菌、真菌等感染：设法对缺陷的体液或细胞免疫进行替代治疗或免疫重建。早期诊断和合理治疗对改善疾病预后有重要意义。

患儿应得到特别的儿科护理，包括预防和治疗感染，应有适当的隔离措施，注重营养，加强家庭宣教以增强父母和患儿对抗疾病的信心等。应鼓励经治疗后的患儿尽可能参加正常生活。一旦发现感染灶应及时治疗，有时需用长期抗感染药物预防性给药。下呼吸道慢性感染者，即便没有临床症状，也应定期做肺部影像学和肺功能监测。

T细胞缺陷患儿，为防止发生GVHR，输血或血制品时，应先将血液进行放射照射，剂量为2000~3000rad。供血者应做巨细胞病毒（Cytomegalovirus，巨细胞病毒）筛查。最好不做扁桃体和淋巴结切除术，脾切除术视为禁忌。

若患儿尚有一定抗体合成能力，可接种灭活疫苗，如百-白-破三联疫苗。严重免疫缺陷患者禁用活疫菌，以防发生疫苗感染。

家庭成员中已确诊免疫缺陷者，应接受遗传学咨询，妊娠期应做产前筛查，必要时终止妊娠。

免疫重建是采用正常细胞或基因片段植入患者体内，使之发挥其功能，以持久地纠正免疫缺陷病病。

许多原发性免疫缺陷病的突变基因已被克隆，其突变位点已经确立。这给基因治疗打下了基础：将正常的目的基因片段整合到患者干细胞基因组内（基因转化），这些被目的基因转化的细胞经有丝分裂，使转化的基因片段能在患者体内复制而持续存在。

基因治疗原发性免疫缺陷病尝试已经历多年，全球已经完成的PID基因治疗临床试验已超过10项，取得一定成效，基因治疗将成为PID的重要治疗手段之一。

PID的预防做好遗传咨询，检出致病基因携带者，并就生育问题给予医学指导。在家庭成员中已发现有遗传性免疫缺陷患者时，应认真做好计划生育。对曾生育过免疫缺陷妊娠恶阻的孕妇，应检查羊水细胞以确定：胎儿性别，若有生育X连锁的免疫缺陷病小儿，则男性胎儿应终止妊娠，对可能有腺苷脱氨酶缺陷的严重联合免疫缺陷病等胎儿进行基因诊断。

2012年，季社青等认为各种原发性免疫缺陷病病的预后不同。多数预后较差，常死于严重感染及并发症。若能存活往往又易发生自身免疫性疾病或恶性肿瘤。

而2019年，李小青等选取2013年6月—2017年2月西安交通大学医学部附属儿童医院因反复感染入院PID患儿37例，其中临床诊断X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）17例、慢性肉芽肿病（CGD）4例、X连锁高免疫球蛋白M综合征（XHIM）4例、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征（WAS）4例、选择性免疫球蛋白A缺乏症（sIgAD）3例、联合免疫缺陷病（SCID）2例、可疑中性粒细胞功能缺陷2例、先天性胸腺发育不全（DGS）1例。分析患儿的预后。研究显示，随访1～5年，1例XLA患儿后期反复查血常规三系均降低，双下肢可见瘀斑及鼻表现，建议行骨髓穿刺，家属拒绝后失联；1例SCID患儿因重症感染死亡；1例XHIM患儿进行干细胞移植后失访。其余患儿均存活。

在1931年第二次世界大战之前，因感染、营养不良和脱水导致的发病率和死亡率很高，临床医生无法获得抗生素、有效的补液或可靠的诊断工具时，提出免疫缺陷病概念的时机还不成熟。然而，有一些报告描述了多年后被归类为PID的特征性临床综合征。

19世纪70年代，由Felix Hoppe Seyler从传统的有机化学中分离出来蛋白质将被证明对约100年后理解PID的分子基础至关重要。Alfred Wiskott于1937年报道了两个有男婴的家庭，他们表现为先天性血小板减少症、小血小板、带血腹泻和复发性中耳炎，其表型与特发性血小板减少病不同。瑞士病理学家Glanzmann和Riniker对“婴儿病理学中的一种新综合征”很感兴趣，将其定义为原发性淋巴细胞增多症，但未能将其与免疫缺陷联系起来。

1952年，中国人民解放军总医院第七医学中心的儿科医生Ogden Bruton报道首例原发性免疫缺陷病病X性联无丙种球蛋白血症。然而，他的开创性发现并不是一项精心执行的科学调查的结果。Bruton博士参与了一个有18次肺炎病史的小男孩的护理，他了解到陆军医院已经获得了一台Tiselius电泳仪，用于将血清蛋白分离成不同的组分，其中一种是含有抗体的丙种球蛋白组分。Bruton推测，一个感染如此之多的患者应该有大量抗体，因此丙种球蛋白水平异常高。为了验证他的假设，布鲁顿把一份血清样本送到了实验室。在此过程中，Bruton博士发现波士顿儿童医院的同事已经发现男孩患有类似的“无丙种球蛋白血症”。于是联系波士顿儿童医院。Janeway透露，医院里还有两个相似的男孩在照顾。他们决定共同向1952年春天在大西洋城举行的儿科研究学会（SPR）年会提交一份摘要，描述了共有三名男性患者患有这种明显的X连锁无丙种球蛋白血症，缺乏特异性抗体。

婴儿严重淋巴细胞减少症和快速致死过程的首次描述起源于瑞士。病理学家Glanzmann和Riniker将两名相关婴儿描述为”淋巴ythothie”，并认为淋巴细胞的逐渐消失是严重感染白色念珠菌的直接后果——这显然是对因果关系的误解。一位加拿大病理学家报告了第三例“嗜酸性粒细胞增多症”。这些研究人员没有怀疑与异常免疫有关。

1958年，两个瑞士小组意识到Bruton无丙种球蛋白血症和格兰兹曼淋巴结综合征，认识到这两个发现的重要性，并报告了四名婴儿死于严重的真菌和细菌感染。强调了浆细胞和淋巴细胞的异常发育（而髓系发育正常），并提出无丙种球蛋白血症与淋巴细胞减少症的结合会导致体液细胞联合免疫缺陷病，并最终导致致命结果。根据临床和病理特征，该综合征最初被命名为“细胞和体液联合缺乏症”或“瑞士型无丙种球蛋白血症”。

1970年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）主持并成立PID专家委员会对PID进行分类。

1954年的SPR年会上，波士顿小组报告称，患有高丙种球蛋白血症的男孩对感染的易感性增加。Robert Good出席了那次会议，并在他的机构明尼苏达大学观察了类似的患者，发现了儿童慢性致命性肉芽肿性疾病（CGD）。仔细执行的实验显示，受影响男性患者的多形核免疫细胞具有缺陷的杀菌活性。根据明尼苏达州的结果，Baehner和Nathan证明了男性CGD患者的白细胞降低了NADPH氧化酶活性，并有缺陷地还原了染料硝基蓝四氮唑（NBT）。在一名17岁女孩的中性粒细胞中发现了类似的异常，他们提出了CGD亚群的常染色体隐性遗传。

1990年，国际免疫学会联盟（Intema-tional Union of Immunological Societies，IUIS）每2～3年召开1次会议以修订和补充PID的命名和分类。截至2021年，约有160个免疫缺陷基因被确定，病种达200多。截至2021年约有160个免疫缺陷基因被确定，病种达200多。

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于1970年主持成立PID专家委员会对PID进行分类，每2～3年召开1次会议以修订和补充PID的命名和分类。

2017年版PID分类首次提出建议使用免疫出生错误（inborn error of 免疫力，IEI）这一概念来代替PID，以避免局限地理解此类疾病只是免疫功能低下或缺失而以易感染为主的疾病，还应该包括诸多免疫功能亢进或失调、临床表现为自身免疫、过度炎症、过敏的格雷戈尔·孟德尔遗传病。“PID”这一已经沿用数十年的术语，目前尚未弃用。

2019年3月，国际免疫学会联合会（International Union of Immunological Societies，IUIS）专家委员会在美国纽约举行会议，对PID分类进行了更新，全文于2020-01-17发表于《Journal of Clinical Immunology》杂志。