埃博拉病毒病(Ebola
病毒 disease,EVD)以前被称为埃博拉出血热,是由埃博拉病毒感染所致的病死率极高的烈性传染病。因在埃博拉河附近发现而得名。
感染埃博拉病毒病之后,会在2~21天内出现发烧、疲劳、肌肉疼痛、头痛和喉咙痛,然后出现呕吐、腹泻、皮疹、内出血和外出血等症状,埃博拉病毒病平均病死率约为50%。在以往疫情中出现的病死率从25%到90%不等。
接触传播是埃博拉病毒病最主要的传播途径。可以通过接触病人和被感染动物的血液、
体液、分泌物、排泄物及其污染物感染,此外,
埃博拉还可通过
气溶胶传播,与患者有密切接触的人员感染风险高。人类对
埃博拉普遍易感,发病主要集中在成年人,这和暴露或接触机会多有关。尚无预防埃博拉病毒病的
新型冠状病毒疫苗,严格隔离控制传染源、密切接触者追踪、管理和加强个人防护是防控埃博拉病毒病的关键措施。
从临床角度来讲,可能很难将埃博拉病毒病与
疟疾、
伤寒和
脑膜炎等其他传染病区分开来,确诊主要依靠
病原学检测,一般发病后1周内分离到埃博拉病毒,或检测到埃博拉病毒
核酸和抗原。
埃博拉病毒病尚无特效治疗方法,一些抗病毒药物(如
干扰素和利巴韦林)无效,临床治疗仍以退热、补液等对症支持治疗为主。其基本治疗原则是早发现、早诊断、早隔离、屏障护理、对症和支持治疗,积极控制继发感染、
肾衰竭、出血等并发症。
埃博拉病毒病1976年在非洲首次发现,最严重的一次是2014-2016年间肆虐
西非的疫症,这次爆发最终感染了28,646人,夺取了11,323人的性命。2014年8月8日,
世界卫生组织宣布西非
埃博拉病毒病疫情为“国际公共卫生紧急事件”,埃博拉病毒病具有明显的地理
流行病学特征,较大规模暴发疫情曾发生在
乌干达、
刚果、
加蓬、
苏丹、
科特迪瓦、
几内亚、利比里亚、塞拉利昂、南非等国家。
命名
1976年在扎伊尔北部
埃博拉河畔的一个村庄里,数百人因患一种发热伴有全身多器官广泛出血的疾病而神秘死亡。
比利时Pattyn教授和
英国Bovone教授从流行地区的患者血液中分离出一种新的
丝状病毒科(filovirus),并以扎伊尔的
埃博拉河命名该病毒。埃博拉病毒病主要由该病毒引起。
病因
埃博拉病毒病以前被称为埃博拉出血热,是由埃博拉病毒感染所致的病死率极高的烈性传染病。
病原体
埃博拉病毒属于丝状病毒科埃博拉病毒属,是不分节段的单股负链
核糖核酸病毒。病毒呈长丝状体,可呈杆状、丝状、“L”形等多种形态。毒粒长度平均1000nm,直径约100nm。病毒有脂质包膜,包膜上有呈刷状排列的突起,主要由病毒糖蛋白组成。
病毒包膜与核
衣壳经
基质蛋白相连,包膜上的糖蛋白刺突穿过包膜亦与基质蛋白相连。病毒的核衣壳呈螺旋对称型,内含单负链RNA,大小为18.9kb,编码7个结构蛋白和1个非结构蛋白。从3'端起始依次为NP、VP35、VP40、GP/sGP、VP30、VP24和L。VP40和VP24是基质蛋白;NP是
核蛋白,与VP30、VP35及L(
核糖核酸依赖的RNA
聚合酶)共同组成核蛋白
配位化合物(RNP),负责病毒的复制与
转录。GP及sGP由相同
编码区经不同机制产生;GP被加工成包膜糖蛋白GP1和GP2,具有中和表位;成熟病毒体中无sGP存在,该蛋白在疾病早期大量分泌,由于具有与GP1及GP2共同中和表位,可以拮抗中和抗体对病毒
吸附的阻断作用,有利于病毒
免疫逃逸。
埃博拉可在人、猴、
豚鼠类等哺乳类动物
细胞中增殖,对Vero和Hela等细胞敏感。
埃博拉病毒可分为扎伊尔型、
苏丹型、塔伊森林型、莱斯顿型和本迪布焦型。除莱斯顿型对人不致病外,其余四种亚型感染后均可导致人发病。不同亚型病毒
基因组核苷酸构成差异较大,但同一亚型的病毒基因组相对稳定。
埃博拉病毒对热有中度抵抗力,在室温及4℃存放1个月后,感染性无明显变化,60℃灭活病毒需要1小时,100℃5分钟即可灭活。该病毒对
紫外线、
γ射线、甲醛、
次氯酸、酚类等
化学消毒剂和脂
溶剂敏感。
发病机制
埃博拉进入机体后,首先感染的可能是巨噬
细胞和树突状细胞等
单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocytic system,
MPS)的细胞,并随感染的MPS经由
淋巴管道,转移到区域淋巴结并进入
血液循环导致全身播散。
淋巴细胞和神经细胞是免于感染的主要细胞类型。
被感染的
黏多糖贮积症细胞可释放大量的
细胞因子、趋化因子和其他促炎因子,导致
全身炎症反应综合征。这些细胞活性物质可增加血管内皮细胞的通透性,诱导表达内皮细胞表面黏附和促凝因子,导致DIC(弥散性血管内凝血)。
埃博拉病毒感染导致MPS
细胞功能缺陷,使得机体无法针对病毒产生有效的适应性免疫。
流行病学
病死率
埃博拉病毒病的平均病死率可达50%~90%。随着对疾病的深入研究,在WHO的介入及世界各国的援助下,病死率明显下降,但在不同时期,不同的治疗中心,病死率不尽相同。2014年暴发了至今为止人类历史上最为惨重的埃博拉病毒病。2月开始发生在
几内亚,而后大规模疫情传播至利比里亚、塞拉利昂和
尼日利亚等几个
西非国度,疫情暴发感染及死亡人数都抵达历史最高。累计发生病例数(约28 000人)和死亡病例数(约11 000人)已超越之前所有
2018年埃博拉疫情的总和。在2018-2019年暴发流行于刚果民主共和国,累计发现3233个确诊病患,其中死亡2217例,病死率高达66%。
疾病分布
地区性分布:埃博拉病毒病具有明显的地理
流行病学特征,在非洲流行的区域主要是
赤道5°线内一些国家的地区,主要在
乌干达、刚果、
加蓬、
苏丹、
科特迪瓦、
南非、
几内亚、利比里亚、塞拉利昂、
尼日利亚等非洲国家流行。排除实验室感染后,其他洲尚未发现
埃博拉感染者。
季节性分布:每次流行的季节均不同,全年均有发病,无明显的季节性。
人群分布:从出生后3天到70岁以上人群均有发病,但以成年人为多见。尚无资料表明不同性别间存在发病差异。医务人员、检查人员、现场及检测人员等是主要的高危人群,尤其是医护人员感染率很高,曾报道占患者总数的25%。
病理生理学
感染埃博拉病毒病的主要病理改变是皮肤、黏膜、脏器的出血,多器官可以见到灶性坏死。
肝细胞点、灶样坏死是埃博拉病毒病的典型特点,可见小包含体和凋亡小体。
传播机制
传染源
埃博拉病毒病是自然疫源性疾病。感染埃博拉病毒的病人和
灵长目为该病传染源。埃博拉病毒的自然
宿主为
狐蝠科的
棕果蝠,尤其是
锤头果蝠、富氏前肩头果蝠和小领果蝠,但其在自然界的循环方式尚不清楚。
黑猩猩、
大猩猩属、猴、
羚羊、
豪猪等动物可感染发病。
埃博拉病毒首发病例的传染源也不清楚,但首发病例与续发病例均可作为传染源。在非洲大陆,埃博拉病毒感染与接触
雨林中死亡的
黑猩猩、猴子等野生动物有关。有实验证实蝙蝠感染埃博拉病毒后不会死亡,对维持埃博拉病毒在
热带森林中的存在可能充当重要角色。
传播途径
接触传播:接触传播是该病最主要的传播途径。可以通过接触病人和被感染动物的血液、体液、分泌物、排泄物及其污染物感染。
气溶胶传播:有动物实验表明,
埃博拉可通过气溶胶传播,吸入感染性的分泌物、排泄物等可造成感染。
性传播:精液中存在病毒
核糖核酸,提示可通过性行为进行传播。WHO建议埃博拉病毒病幸存者在确认病毒检测阴性前应采取
安全性行为,避免性伴侣感染病毒。
注射途径:使用未经消毒的
注射器曾是该病的重要传播途径。
易感人群
人类对埃博拉病毒普遍易感。发病主要集中在成年人,这和暴露或接触机会多有关。尚无资料表明不同性别间存在发病差异。
临床表现
潜伏期为2~21天,一般为6~12天。潜伏期无传染性。感染
埃博拉后可不发病或呈轻型,非重症患者发病后2周逐渐恢复。
急性期
初期:典型病例急性起病,临床表现为高热、
畏寒、头痛、肌痛、恶心、
结膜充血及相对缓脉。2~3天后可有呕吐、腹痛、
腹泻、血便等表现,半数患者有
咽喉痛及咳嗽。病人最显著的表现为
低血压、休克和面部水肿。
极期:
病程4~5天进入极期,可出现神志的改变,如妄、
嗜睡、严重水样泻等,重症患者在发病数日可出现咯血,鼻、口腔、结膜下、胃肠道、
阴道及皮肤出血或
血尿,少数患者出血严重,多为病程后期继发弥漫性血管内凝血。并可因出血、肝肾功能衰竭及致死性并发症而死亡。患者于病程5~7日可出现
麻疹样
皮疹,以肩部、手心和脚掌多见,数天后消退并脱屑,部分患者可较长期地留有皮肤的改变。90%的死亡患者在发病后12天(7~14天)内死亡。
埃博拉病毒病起病第2周,虽然体内病毒RNA水平稳定或呈下降趋势,但病情达到高峰,患者出现多器官功能损伤甚至衰竭。患者此期可见
神经系统功能损害,
脑脊液中可查到
埃博拉,可有急性肾功能损害和
肾衰竭。病毒感染眼球结构导致葡萄膜炎、
结膜炎等。病变累及心脏可引起
心包炎、
心肌炎。
恢复期
此期患者约在起病后2周内开始好转,食欲渐增,但体重显著减轻,多有
非对称性关节痛,呈游走性,以累及大关节为主。部分病例仍有发热、肌痛、乏力,以及单侧
睾丸炎、
化脓性腮腺炎、听力丧失或
耳鸣、眼
结膜炎、
独眼失明、葡萄膜炎等迟发损害。
并发症
急性期可并发
心肌炎,
细菌性肺炎。迟发症可因病毒持续存在精液中而引起睾丸炎、
睾丸萎缩,还可有复发性
肝炎、横断性
脊髓炎及眼葡萄膜炎。
检查诊断
诊断标准
疑似病例诊断标准:①曾接触过
埃博拉(疑似、可能或确诊)病例或接触过死亡或生病的动物;②突发高热和(或)合并以下情况中的至少3种:头痛、呕吐、厌食、
腹泻、嗜睡、
胃痛、肌肉或关节痛、吞困难、
呼吸困难、
呃逆、无已知病因、无法解释的出血。
可能病例诊断标准:①曾与埃博拉确诊病例有
流行病学关联的接触史;②经临床评估怀疑患有埃博拉病毒病;③其标本尚未进行埃博拉病毒
核酸检测或尚未得到实验室确认。
确诊病例诊断标准:对埃博拉病毒病疑似和可能病例均被收治入院,确诊病例必须通过实验室核酸检测确认,核酸检测阳性,则归为埃博拉确诊病例;核酸检测阴性,但
病程不足72小时,则在达72小时后再次检测。
诊断方法
根据流行病学资料以及临床表现可做出临床疑似病例诊断,确诊主要依靠
病原学检测,一般发病后1周内分离到
埃博拉,或检测到埃博拉病毒核酸和抗原。
流行病学资料调查
1.发病前21天内有在埃博拉传播活跃地区居住或旅行史;
2.发病前21天内,在没有恰当个人防护的情况下,接触过埃博拉患者的血液、
体液、分泌物、排泄物或尸体等;
3.发病前21天内,在没有恰当个人防护的情况下,接触或处理过来自疫区的蝙蝠或非人类
灵长目。
临床表现判断
患者急性起病,发热并快速进展至高热,伴乏力、头痛、肌痛、
咽喉痛等;并可出现恶心、呕吐、腹痛、
腹泻、
皮疹等。
病程进入极期,出现持续高热,感染中毒症状及
消化道症状加重,有不同程度的出血,包括皮肤黏膜出血、
呕血、咯血、
便血、
血尿等;严重者可出现
意识障碍、休克及多器官受累。
实验室检查
常规检查:①血常规:早期
白细胞减少症和
淋巴细胞减少,随后出现中性粒细胞升高和核左移。
血小板可减少。②尿常规:早期可有蛋白尿。
生化检查:天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)升高,且AST升高大于ALT。
凝血功能:凝血酶原和部分凝血活酶时间延长,纤维蛋白降解产物升高,表现为弥散性血管内凝血。
血清学检查:多采用IgM捕捉ELISA法检测血清特异性IgM抗体。最早在发病2天患者的血清中检测出特异性IgM抗体,IgM抗体可维持数月。发病后7~10天可检测出IgG抗体。可采用ELISA、免疫
荧光等方法检测血清特异性IgG抗体。
病原学检查
核酸检测:一般发病后一周内的病人血清中可采用RT-PCR等核酸扩增方法检测到病毒核酸。一般发病2周内可从患者血标本中检测到病毒核酸,发病后1周内的标本检出率高。
病毒抗原检测:由于
埃博拉疾病患者有高
滴度病毒血症,可采用酶联免疫
吸附试验(ELISA)等方法检测血标本中病毒抗原。一般发病后2~3周内可在患者血标本中检测到病毒特异性抗原。可以采用免疫
荧光法和
免疫组织化学法检测动物和疑似病例尸检标本中的病毒抗原。
病毒分离:采集急性发热期患者血标本,用Vero、Hela等
细胞进行病毒分离培养,一般发病1周内血标该病毒分离率高。
鉴别诊断
马尔堡出血热、新疆出血热、拉沙热和肾综合征出血热等病毒性出血热
马尔堡出血热患者来自马尔堡出血热疫区或接触过新输入的非洲非人类
灵长目及经抗生素和抗疟药物治疗效果不明显等特征,如发现
马尔堡病毒的N蛋白抗原阳性、病毒
核糖核酸 阳性,以及从患者标本中分离出病毒,即可诊断;新疆出血热主要分布于有
硬蜱活动的
荒漠和牧场,有明显的地区性和季节性,患者肾损较为轻微是其特点;拉沙热具有咽喉部炎症且扁桃体上有白色的斑点是其与其他疾病区分的重要体征;肾综合征出血热具有鼠类及其分泌物和排泄物接触史,临床表现和实验室检查检出特异性IgM抗体有助诊断。
伤寒
伤寒流行季节和地区有持续性高热1~2周以上,并出现特殊中毒面容,相对缓脉,皮肤玫瑰疹,肝脾大,
白细胞减少症,嗜酸粒细胞消失,
骨髓中有戒指细胞,患者
血清肥达反应阳性可确诊。
登革出血热
由
骨痛热症病毒引起,经埃及
伊蚊或白蚊伊蚊传播的急性传染病,在东南亚、西
太平洋和
加勒比海地区有广泛流行,以发热、
皮疹、休克为主要特征。确诊必须以
血清学和
病原学检查结果作为依据。
治疗
治疗原则
对埃博拉病毒病尚无特效治疗方法,一些抗病毒药物(如
干扰素和利巴韦林)无效,临床治疗仍以退热、补液等对症支持治疗为主,治疗的重点是纠正水、
电解质紊乱,维持
内环境稳定,预防和控制出血,控制继发感染,治疗
肾衰竭和出血、DIC等并发症等,用恢复期患者的
血浆治疗尚存在争议。
一般治疗
营养支持治疗:可给予
口服补液盐和全能营养素等支持治疗。
抗感染治疗:有合并细菌感染,可给予进行经验性抗感染治疗。
止吐、止泻:出现呕吐、
腹泻症状,均给予多潘立或甲氧氯普胺止吐;给予
蒙脱石散或
盐酸小檗碱止泻。
抑酸止血:出现
消化道出血患者,可给予质子泵抑酸剂,进行止血治疗。
止痛镇静:如果疼痛严重,可给予盐酸曲马多止痛治疗;出现睡眠障碍,可给予地西泮镇静治疗。
心理治疗:出现焦虑、抑郁情绪的患者,可加强沟通,消除患者紧张、恐惧心理障碍。
病例处置
埃博拉病毒病病例分为留观病例、 疑似病例和确诊病例三种临床类型。一经发现此类病例,首先,应立即就地隔离,同时上报属地疾病预防控制机构及上级卫生行政主管部门,然后按照相关规定转至定点收治医院进行隔离、排查、治疗。有条件的医院,应将患者安置在
负压病房内。
预后
埃博拉病毒病是一种致死率最高的人类传染病之一。根据以往的疫情,其病死率在25%~90%之间。2014年
西非疫情的临床实例证明,及早给予对症支持治疗能有效提高救治成功率,降低病死率。若患者能成功抵御疾病,一般在
病程第7~14天内逐步康复。反之,持久感染则会造成很多长远的次级影响,如
睾丸炎、关节疼痛、肌肉疼痛、脱屑、
脱发等;畏光、
溢泪、葡萄膜炎、脉络膜
视网膜炎甚至
失明等的眼部症状亦有被记录。他们也有可能出现后遗症:如持续的肌肉及关节疼痛、
肝炎、听力下降及诸如长期疲劳、胃口下降、无法恢复体质量等的全身症状。生还者则会产生至少10年有效EBOV抗体并不再具传染性,但暂不清楚该抗体是否足以抵挡后继的再感染。
预防
控制传染源
严格隔离疑诊病例和患者,应收入
负压病房隔离治疗。对其排泄物及污染物品均严格消毒。尸体应用密闭防漏物品包裹,及时焚烧或就近掩埋。旅行中或旅行后发现有发热、极度虚弱、头痛、肌痛、
咽喉痛、
结膜充血等症状,应当立即就医,在入境时要向海关主动申报。入境后3周内出现上述症状者,应当立即到医院就诊,并向医生说明近期的旅行史,以便及时得到诊断和治疗。
切断传播途径
严格规范污染环境的消毒工作,严格标本采集程序;在
埃博拉流行地区,避免接触
灵长目及其他野生动物,避免接触疑似埃博拉患者;避免直接接触患者或感染动物的血液、
体液和排泄物等。避免参加当地葬礼;在埃博拉流行当地食用
动物产品前必须彻底煮熟。
保护易感人群
加强个人防护,严格执行标准预防措施,使用防护装备。勤洗手,用流动清水及洗手液或肥皂洗手;条件受限时,可用免洗手
乙醇消毒液。
公共卫生
世界卫生组织已在制定指导文件中概述了埃博拉病毒病患者应接受的最佳支持性护理,包括进行相关检测、缓解疼痛、增加营养、控制合并感染(如
疟疾)以及让患者走上最佳康复道路的其他方法。在2018-2020年
刚果民主共和国
2018年埃博拉疫情中,进行了有史以来的第一次多药
随机对照试验,以评估用于治疗埃博拉病毒病患者的药物的有效性和安全性。世卫组织已就推荐治疗方法和做法编写了动态指导文件。
美国食品药品监督管理局(FDA)于2019年12月19日批准了
埃博拉新型冠状病毒疫苗rVSV-ZEBOV(称为Ervebo)。该疫苗作为单剂疫苗接种,已被发现仅对埃博拉病毒(扎伊尔埃博拉病毒)具有安全保护作用。这是FDA批准的第一种埃博拉病毒疫苗。
当地时间2023年1月11日中国援建非洲疾控中心总部(一期)项目竣工,多年来,
中原地区与
坦桑尼亚、
科摩罗等国家和国际组织共同实施
公共卫生合作项目、派出上千名临床和公共卫生专家逆行征帮助
西非各国抗击埃博拉。中国帮助各国提高公共卫生能力,共同构筑守护当地民众生命健康的屏障。
历史
埃博拉病毒病于1976年在非洲首次发现,首位个案纪录为一位44岁的教师,当时他的高烧被诊断为疑似疟疾感染,并且接受奎宁注射治疗,这位病人每日回医院就诊观察,一周后却恶化为无法控制的呕吐,带血腹泻、头痛、晕炫伴随
呼吸困难,并开始自口、鼻、直肠等多处开始出血,于9月18日过世,
病程仅约2周。
比利时Pattyn教授和
英国Bovone教授从流行地区的患者血液中分离出一种新的丝状病毒,并以扎伊尔的
埃博拉河命名该病毒。埃博拉病毒病主要在
乌干达、刚果、
加蓬、
苏丹、
科特迪瓦、
南非、
几内亚、利比里亚、塞拉利昂、
尼日利亚等非洲国家流行。2013年12月几内亚出现埃博拉病毒病疫情,逐渐蔓延至利比里亚、塞拉利昂,并有病例输入至尼日利亚、
塞内加尔、美国、
西班牙。2014年8月8日,
世界卫生组织宣布
西非埃博拉病毒病疫情为“国际公共卫生紧急事件”,进一步引起了国内外媒体和公众的广泛关注。下表显示了自 1976 年发现埃博拉病毒病以来在非洲各个国家的疫情情况。
*数字仅反映实验室确诊病例。
研究进展
药物研究模型:对
埃博拉病尚无特效治疗方法,临床治疗主要靠支持性的对症治疗方式,由于埃博拉病毒的高致死率和缺乏有效的治疗保护措施,世卫组织已经将埃博拉病毒规划为A类生物威胁
病原体。所有进行感染的实验必须在
生物安全等级4级(BSL-4)的实验室内进行,为了克服这个研究挑战,学术界已经开发出几种能在生物安全2级(BSL-2)条件下进行的“替代”模型,包括
假病毒进入模型、病毒样颗粒进入模型、病毒样
复制子粒子模型等体外研究模型和
小鼠、
豚鼠类、
仓鼠、
猕猴、
食蟹猕猴、
狒狒属等动物模型。这些模型能在一定程度上反映
埃博拉的生命周期过程并降低了实验感染风险,已被广泛应用于前期大规模筛选抗埃博拉病毒的药物。
抗埃博拉药物:在2018—2020年
刚果的埃博拉疫情中,首次采用了多药
随机对照试验,在治疗上取得了重大进展,但仍需更加有效和获批准的药物应用到
临床试验当中去。
美国国立卫生研究院临床试验网站,上公布了一些用于治疗埃博拉疾病的药物研究,其中针对埃博拉病毒进入细胞过程的抗体类药物是唯一进入临床实验阶段且疗效最好的
埃博拉进入抑制剂,由美国国立卫生研究院开发的人源单克隆抗体mAb114已在I期临床试验中展现出良好的耐受性和治疗性,可作为在疫情快速暴发时的候选药物之一。针对埃博拉病毒表面GP抗原的抑制性单克隆抗体混合药物ZMapp,也已在动物模型中证明了治疗的潜力,但ZMapp对治疗效果与如何优化耐受性问题需要进一步研究。
目前进入临床实验的抗埃博拉药物主要有广谱抗病毒药物、针对病毒生命周期关键基因或蛋白的药物。根据抗
埃博拉药物作用的靶点不同,大致可用分为以下几种:埃博拉病毒进入抑制剂、埃博拉病毒核酸复制抑制类药物、免疫或凝血功能调节类药物。
疫苗研究:
美国食品药品监督管理局(FDA)于2019年12月19日批准了埃博拉疫苗rVSV-ZEBOV(称为Ervebo)。该
新型冠状病毒疫苗作为单剂疫苗接种,已被发现仅对埃博拉病毒(扎伊尔埃博拉病毒)具有安全保护作用。这是FDA批准的第一种埃博拉病毒疫苗。世卫组织独立专家小组推荐的三种候选疫苗为萨宾研究所的ChAd3-SUDV疫苗、
牛津大学/詹纳研究所/
印度血清研究所的cAdOx1 biEBOV疫苗和
默沙东/国际
艾滋病疫苗倡议的SV-SUDV疫苗。