环磷酸腺苷
一种有机物
环磷酸腺(英文:Cyclic 3',5'-腺苷 monophosphate,cAMP),又称环腺苷酸、环化腺苷酸、环磷腺,是一种有生物活性的环核苷酸。呈白色结晶粉末状,微溶于水,在乙醇乙醚中几乎不溶。其化学性质稳定,是细胞信号传导中的一种第二信使,某些激素或神经递质刺激腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体催化ATP环化形成cAMP,进而活化蛋白激酶A发挥其生理作用。在很多生物过程中发挥重要作用,广泛存在于各种细胞中,对细胞的功能和代谢起着重要的调节作用,如调节细胞增殖分化、调节激素的合成与分泌、调节基因表达、调节膜蛋白活性和调节免疫功能等。
发现历史
人们早期观察到动物受惊吓时体内会分泌盐酸肾上腺素,引起糖原分解并提供肌肉收缩的能量。在20世纪50年代,厄尔·威尔布尔·萨瑟兰(Earl Wilbur Sutherland, Jr.)和汉斯·克雷布斯(Hans Adolf Krebs)以及赫尔曼·埃米尔·路易斯·费舍尔(Hermann Emil Louis Fischer)通过实验证明肝组织中的糖原磷酸化酶a/b形式由磷酸化酶激酶蛋白质磷酸酶调控,而肾上腺素和胰高血糖素可以促进其转换。1958年,萨瑟兰发现cAMP是这个转换的介质,同时也是许多激素作用的第二信使。
第二信使模型指出胞外化学物质(第一信使)通过受体引起胞内第二信使(如cAMP)的产生,从而激活生化反应和生理效应。萨瑟兰因此工作获得了1971年医学、生理学诺贝尔奖。
生物分布
cAMP作为细胞内第二信使,由腺苷酸环化酶催化三磷酸腺苷合成,在各种细胞中广泛存在。
动物中的cAMP
血浆、脑髓液、尿液中均含有cAMP
cAMP在扣带皮层海马体小脑等脑内部位广泛分布。
甲状腺、肾脏、卵巢睾丸、心脏、平滑肌、肾上腺皮质、等人体组织中都具有cAMP的作用位点,可以判断这些部位也存在cAMP。
植物中的cAMP
大枣酸枣君迁子玉蜀黍属、豌豆、苜蓿蓖麻、番茄和大豆等植物中广泛含有cAMP,其中大枣、青枣、君迁子中的cAMP含量非常丰富。
科研工作者们于玉米根尖的质膜、内质网核膜,豌豆胞质液泡的内膜、质膜,苜根中等具体部位发现了cAMP。
生理机制
合成和降解
腺苷酸环化酶受某些激素或其它分子信号刺激时会被激活,然后催化atp环化形成cAMP。
当环磷酸腺苷发挥生物学效应后,在cAMP磷酸二酶和钙离子或镁离子的作用下,环磷酸腺苷会被裂解为磷酸腺苷(5'-AMP),即6-氨基嘌呤核糖核苷酸
信号传导通路
G蛋白偶联受体激活产生cAMP
G蛋白偶联受体通路是细胞信号传导最重要的通路之一。G蛋白偶联受体(如:α2与β肾上腺素受体)与G蛋白偶联,在受到激素或神经递质的刺激后,产生胞内信使(如:G蛋白偶联受体激活腺苷酸环化酶产生cAMP),将信号传向胞内。
cAMP在胞内的生理作用
含有cAMP的细胞,都有一类能催化蛋白质磷酸化的酶,称为蛋白激酶A(Protein 激酶 A,PKA)。cAMP的作用主要通过激活PKA实现。活化的解离常数具有磷酸化底物蛋白上的丝氨酸Thr残基的能力,然后在细胞内引发各种反应。包括:分解脂肪、调节血小板聚集、加强心肌细胞钙离子转运、调节心血管活动和调节免疫细胞活动。
除PKA外,cAMP还通过激活交换蛋白(Exchange protein activated by cAMP,Epac)控制细胞黏附和胞间连接的形成、胞吐和各种离子信道的调节。
cAMP激活PKA和Epac时,后两者可能产生协同作用或拮抗作用。例如:在细胞的增殖和分化中,PKA和Epac产生拮抗作用;而在调节氢化钠交换蛋白(Na-H Exchanger,NHE)时,两者产生协同作用。
激素参与的信号传导
垂体前叶释放的促肾上腺素、生长素和促肾上腺皮质激素甲状腺释放的甲状腺素黄体释放的黄体酮,肾上腺皮质释放的皮质激素增加时,cAMP的合成会增加;生长抑制素则会降低胞内cAMP的浓度。
神经递质参与的信号传导
多巴胺、去甲盐酸肾上腺素5-羟色胺等神经递质会使细胞内的cAMP合成增加,从而增强中枢和周围神经系统中的多巴胺、去甲肾上腺素系统的功能;而脑啡肽则会降低胞内cAMP的浓度。
生理功能
调节代谢
磷酸化作用
cAMP激活PKA,PKA随后使各种代谢过程中的关键酶磷酸化,改变其生物活性。
cAMP激活蛋白磷酸化酶时,还可抑制蛋白磷酸酶的活性,抑制蛋白去磷酸化
糖原分解
胰高血糖素可以促进cAMP的合成,导致了PKA的活化,PKA激活糖原磷酸化酶,进而促进肝细胞糖原分解为葡萄糖,达到升高血糖的作用。此外,cAMP活化的PKA还可以引起丙酮酸激酶失活,进而导致磷酸烯醇丙酮酸积累并进入异生,同样促进了血糖的升高。
盐酸肾上腺素也能激活产生cAMP,触发级联反应分解肌肉糖原
脂肪分解
被cAMP激活的PKA同样可以使脂肪水解关键酶——脂肪酶磷酸化激活,从而将三酸甘油脂水解为脂肪酸和甘油。
去磷酸化作用
cAMP浓度下降时,PKA活性也下降,磷酸化过程随之逆转。
糖原合成
肌细胞中,不存在肾上腺素等激素时,cAMP水平下降,PKA活性下降。磷酸化的糖原磷酸化酶进行脱磷酸化,活性下降,对糖原的磷酸化作用下降。同时,磷酸化的糖原合成酶也进行脱磷酸化,活性上升,促进了糖原的合成。
脂肪合成
当cAMP水平下降后,脂肪酶磷酸化下降,活性降低,脂肪的合成随之升高。
调节激素的合成与分泌
某些激素可以促进cAMP的合成从而促进其它激素的合成或分泌。多巴胺可以通过促进cAMP合成的途径来激活PKA以影响促性腺激素释放激素(Gonadotropin-Releasing Hormone,GnRH)转录和翻译后的后续加工等过程,从而调节GnRH的合成。同时,cAMP可以通过激活蛋白激酶C(Protein 激酶 C,PKC)信号通路,影响GnRH神经元膜电位的变化和钙离子内流,从而调节GnRH的释放。
一些二级促激素促进次级激素合成也是通过cAMP途径调节的。例如:肾上腺皮质激素结合到肾上腺皮质细胞后,激活腺苷酸环化酶,cAMP合成增高,然后激活PKA,最后磷酸化激活皮质酮醛固酮的合成酶。
调节膜蛋白通透性
交感神经或儿茶酚胺(盐酸肾上腺素、异丙肾上腺等)作用于心肌细胞膜的肾上腺素能受体,激活腺苷酸环化酶,产生cAMP。cAMP激活膜上钙离子通道,使钙离子内流增加,并释放肌质网中贮存的钙离子。胞内钙离子浓度由此升高,心肌收缩增强,达到强心的作用。
调节基因表达
原核生物中,cAMP能直接活化核糖核酸聚合酶以促进转录
真核生物中,PKA被cAMP激活后,对某些特异的转录因子进行磷酸化,被磷酸化的转录因子再与被cAMP调控基因的某些特定序列结合,最终调控cAMP反应基因的表达。
调节细胞的增殖与分化
cAMP能够抑制细胞周期,减少细胞增殖。cAMP在激活PKA后,PKA能磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(cAMP Response Element-Binding Protein,CREB)来调节基因转录和细胞周期等机制来抑制细胞的增殖。
cAMP也能影响细胞分化。cAMP信号通路能够通过调节细胞内的下游信号通路,如PKA、CREB和Rho等,对骨细胞增殖、分化和骨基质合成等生物学过程进行调节,从而影响骨生长和骨代谢。
调节免疫功能
cAMP在细胞内的浓度增高对吞噬细胞的免疫功能有抑制作用。炎症介质、吞噬作用、对微生物的杀伤作用都会降低。这会削弱细胞防御并增加对微生物的易感性。
对神经细胞的作用
研究发现脑、脊髓脑脊液和外围神经中都有大量cAMP存在。在脊椎动物脑中,神经组织中的cAMP浓度约10倍于非神经组织,且腺苷酸环化酶和cAMP磷酸二酯酶含量也比其它组织高10-20倍,这说明cAMP在神经组织中的合成和分解速度远远高于其它组织。亚细胞定位显示这两种酶主要存在于突触膜上,还有人证明cAMP依赖的蛋白激酶也存在于突触膜上。这些事实都说明cAMP途径在神经组织,特别是突触神经递质的传递上有重要意义。
理化性质
环磷酸腺苷是由单磷酸腺苷(AMP)环化形成的。AMP所含磷酸上的第二个羟基核糖第三位的碳上的羟基缩合,形成3',5'-二酯键而成环状。
环磷酸腺苷晶体呈类白色粉末状。加热至219-220 ℃时熔化,并放出气体。密度为1.75 g/cm3,在水中微溶(溶解度为4 mg/mL),在乙醇乙醚中几乎不溶。最强酸性基团的解离常数为1.83,最强碱性基团的解离常数为3.94。环磷酸腺苷性质较为稳定,在接近中性的溶液中煮沸半小时也不会被破坏。
应用领域
临床治疗
cAMP在临床上可用于治疗心力衰竭心肌炎、心绞痛、心肌梗死心源性休克。可以改善心肌缺氧,缓解心肌缺血症状,诱导缓解急性白血病
临床诊断
通过检测血浆中的cAMP水平辅助诊断相关病因。急性心肌梗死、尿毒症、甲状腺功能亢进、肝硬化肝炎脑出血等疾病会导致cAMP水平增高;甲状腺功能减退、支气管哮喘等会导致cAMP水平降低。
化妆品
cAMP在护肤产品中作为皮肤调理剂使用。
制备方法
有机合成
1986年,中原地区研究者合成了cAMP。他们将5’-AMP和4-Morphine啉-N,N-二环己基眯在乙二醇单甲醚中反应,并使用DCC(Dicyclohexyl Carbodiimide,二环己基碳二亚胺)为催化剂。最终,经过溶剂蒸发、过滤、萃取、调节pH值和析晶,得到了cAMP粗品。
生物合成
可以在含6-氨基嘌呤木糖核糖无机磷酸盐培养基中培养能产生cAMP的微生物以获取cAMP。
日本研究者采用基因重组的手段获得了菌种埃希氏菌属 coli K-11,可发酵生产cAMP。
天然提取
由于动物细胞中cAMP的含量较少,研究者们通过培养植物来提取cAMP。例如:大枣酸枣、油枣等枣类含有较丰富的cAMP。将油枣粉碎,多次室温浸提,离心后取上清液在真空条件下浓缩,上强碱性阴离子柱,用甲酸洗脱,洗脱液经浓缩处理后得到cAMP。
安全事宜
GHS
GHS图示
GHS危害声明代码
H314、H315、H318、H319、H335
GHS防范说明代码
P260、P261、P264、P264+P265、P271、P280、P301+P330+P331、P302+P352、P302+P361+P354、P304+P340、P305+P351+P338、P305+P354+P338、P316、P317、P319、P321、P332+P317、P337+P317、P362+P364、P363、P403+P233、P405、P501
健康危害
环磷酸腺苷参与神经递质的释放,能够造成严重皮肤灼伤和眼睛损伤,还可能刺激呼吸道。其还具有强心作用,可能导致心跳加速、心律不齐。
注意事项
接触该物质时,注意仅在室外或通风良好的地方对该物质进行操作,避免吸入;操作时要带好防护手套、穿防护服、戴护目镜;操作后要彻底洗手,并注意不要接触眼睛。
急救措施
如果不小心吸入该物质,应当到空气清新的地方休息并保持呼吸舒畅。如果不小心沾染到皮肤上,立即脱下所有沾染的衣物,立刻用水冲洗数分钟。如果不小心接触到眼睛,用水小心冲洗几分钟。取下隐形眼镜,继续冲洗。接触后,感到不适时应该寻求医疗帮助,及时就诊。
储存方法
在通风良好的地方储存该物质,并保持容器密闭。
参考资料
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Cyclic AMP | C10H12N5O6P - PubChem.PubChem COMPOUND SUMMARY>LABORATORY CHEMICAL SAFETY SUMMARY (LCSS).2023-03-26
GHS Classification.PubChem.2023-04-27
目录
概述
发现历史
生物分布
动物中的cAMP
植物中的cAMP
生理机制
合成和降解
信号传导通路
G蛋白偶联受体激活产生cAMP
cAMP在胞内的生理作用
激素参与的信号传导
神经递质参与的信号传导
生理功能
调节代谢
磷酸化作用
糖原分解
脂肪分解
去磷酸化作用
糖原合成
脂肪合成
调节激素的合成与分泌
调节膜蛋白通透性
调节基因表达
调节细胞的增殖与分化
调节免疫功能
对神经细胞的作用
理化性质
应用领域
临床治疗
临床诊断
化妆品
制备方法
有机合成
生物合成
天然提取
安全事宜
GHS
GHS图示
GHS危害声明代码
GHS防范说明代码
健康危害
注意事项
急救措施
储存方法
参考资料