环磷酸腺(英文:Cyclic 3',5'-
腺苷 monophosphate,cAMP),又称环腺苷酸、环化腺苷酸、环磷腺,是一种有生物活性的
环核苷酸。呈白色结晶粉末状,微溶于水,在
乙醇或
乙醚中几乎不溶。其
化学性质稳定,是
细胞信号传导中的一种第二信使,某些激素或神经递质刺激腺苷酸
环化酶的G蛋白偶联受体
催化ATP环化形成cAMP,进而活化
蛋白激酶A发挥其生理作用。在很多生物过程中发挥重要作用,广泛存在于各种细胞中,对细胞的功能和代谢起着重要的调节作用,如调节
细胞增殖分化、调节激素的合成与分泌、
调节基因表达、调节膜蛋白活性和调节免疫功能等。
发现历史
人们早期观察到动物受惊吓时体内会分泌
盐酸肾上腺素,引起
糖原分解并提供
肌肉收缩的能量。在20世纪50年代,厄尔·威尔布尔·萨瑟兰(Earl Wilbur Sutherland, Jr.)和
汉斯·克雷布斯(Hans Adolf Krebs)以及赫尔曼·埃米尔·路易斯·费舍尔(Hermann Emil Louis Fischer)通过实验证明肝组织中的
糖原磷酸化酶a/b形式由磷酸化酶
激酶和
蛋白质磷酸酶调控,而肾上腺素和
胰高血糖素可以促进其转换。1958年,萨瑟兰发现cAMP是这个转换的介质,同时也是许多激素作用的第二信使。
第二信使模型指出胞外化学物质(第一信使)通过受体引起胞内第二信使(如cAMP)的产生,从而激活生化反应和生理效应。萨瑟兰因此工作获得了1971年医学、生理学诺贝尔奖。
生物分布
cAMP作为
细胞内第二信使,由
腺苷酸环化酶催化
三磷酸腺苷合成,在各种细胞中广泛存在。
动物中的cAMP
cAMP在
扣带皮层、
海马体、
小脑等脑内部位广泛分布。
甲状腺、肾脏、
卵巢和
睾丸、心脏、平滑肌、肾上腺皮质、等人体组织中都具有cAMP的作用位点,可以判断这些部位也存在cAMP。
植物中的cAMP
大枣、
酸枣、
君迁子、
玉蜀黍属、豌豆、
苜蓿、
蓖麻、番茄和大豆等植物中广泛含有cAMP,其中大枣、青枣、君迁子中的cAMP含量非常丰富。
科研工作者们于玉米根尖的质膜、
内质网及
核膜,豌豆胞质液泡的内膜、质膜,苜根中等具体部位发现了cAMP。
生理机制
合成和降解
腺苷酸
环化酶受某些激素或其它分子信号刺激时会被激活,然后
催化atp环化形成cAMP。
当环磷酸
腺苷发挥生物学效应后,在cAMP磷酸二酶和钙离子或镁离子的作用下,环磷酸腺苷会被裂解为磷酸腺苷(5'-AMP),即
6-氨基嘌呤核糖核苷酸。
信号传导通路
G蛋白偶联受体激活产生cAMP
G蛋白偶联受体通路是
细胞信号传导最重要的通路之一。G蛋白偶联受体(如:α2与β肾上腺素受体)与G蛋白偶联,在受到激素或神经递质的刺激后,产生胞内信使(如:G蛋白偶联受体激活
腺苷酸环化酶产生cAMP),将信号传向胞内。
cAMP在胞内的生理作用
含有cAMP的细胞,都有一类能
催化蛋白质磷酸化的酶,称为
蛋白激酶A(Protein
激酶 A,PKA)。cAMP的作用主要通过激活PKA实现。活化的解离常数具有磷酸化
底物蛋白上的
丝氨酸和
Thr残基的能力,然后在细胞内引发各种反应。包括:分解脂肪、调节
血小板聚集、加强心肌
细胞钙离子转运、调节心血管活动和调节
免疫细胞活动。
除PKA外,cAMP还通过激活交换蛋白(Exchange protein activated by cAMP,Epac)控制细胞黏附和胞间连接的形成、胞吐和各种离子信道的调节。
cAMP激活PKA和Epac时,后两者可能产生协同作用或拮抗作用。例如:在细胞的增殖和分化中,PKA和Epac产生拮抗作用;而在调节
氢化钠交换蛋白(Na-H Exchanger,NHE)时,两者产生协同作用。
激素参与的信号传导
垂体前叶释放的促肾上腺素、生长素和
促肾上腺皮质激素,
甲状腺释放的
甲状腺素,
黄体释放的
黄体酮,肾上腺皮质释放的皮质激素增加时,cAMP的合成会增加;生长抑制素则会降低胞内cAMP的浓度。
神经递质参与的信号传导
多巴胺、去甲
盐酸肾上腺素、
5-羟色胺等神经递质会使细胞内的cAMP合成增加,从而增强中枢和
周围神经系统中的多巴胺、去甲肾上腺素系统的功能;而
脑啡肽则会降低胞内cAMP的浓度。
生理功能
调节代谢
磷酸化作用
cAMP激活PKA,PKA随后使各种代谢过程中的关键酶磷酸化,改变其生物活性。
cAMP激活蛋白
磷酸化酶时,还可抑制蛋白
磷酸酶的活性,抑制蛋白
去磷酸化。
糖原分解
胰高血糖素可以促进cAMP的合成,导致了PKA的活化,PKA激活
糖原磷酸化酶,进而促进
肝细胞糖原分解为
葡萄糖,达到升高血糖的作用。此外,cAMP活化的PKA还可以引起
丙酮酸激酶失活,进而导致
磷酸烯醇丙酮酸积累并进入异生,同样促进了血糖的升高。
盐酸肾上腺素也能激活产生cAMP,触发级联反应分解肌肉
糖原。
脂肪分解
被cAMP激活的PKA同样可以使脂肪
水解关键酶——脂肪酶
磷酸化激活,从而将
三酸甘油脂水解为
脂肪酸和甘油。
去磷酸化作用
cAMP浓度下降时,PKA活性也下降,磷酸化过程随之逆转。
糖原合成
在
肌细胞中,不存在肾上腺素等激素时,cAMP水平下降,PKA活性下降。磷酸化的
糖原磷酸化酶进行脱磷酸化,活性下降,对糖原的磷酸化作用下降。同时,磷酸化的糖原合成酶也进行脱磷酸化,活性上升,促进了糖原的合成。
脂肪合成
当cAMP水平下降后,脂肪酶磷酸化下降,活性降低,脂肪的合成随之升高。
调节激素的合成与分泌
某些激素可以促进cAMP的合成从而促进其它激素的合成或分泌。
多巴胺可以通过促进cAMP合成的途径来激活PKA以影响
促性腺激素释放激素(Gonadotropin-Releasing Hormone,GnRH)
转录和翻译后的后续加工等过程,从而调节GnRH的合成。同时,cAMP可以通过激活
蛋白激酶C(Protein
激酶 C,PKC)信号通路,影响GnRH
神经元膜电位的变化和钙离子内流,从而调节GnRH的释放。
一些二级
促激素促进次级激素合成也是通过cAMP途径调节的。例如:
肾上腺皮质激素结合到肾上腺皮质
细胞后,激活
腺苷酸环化酶,cAMP合成增高,然后激活PKA,最后
磷酸化激活
皮质酮、
醛固酮的合成酶。
调节膜蛋白通透性
交感神经或
儿茶酚胺(
盐酸肾上腺素、异丙肾上腺等)作用于心肌细胞膜的肾上腺素能受体,激活腺苷酸环化酶,产生cAMP。cAMP激活膜上钙离子通道,使钙离子内流增加,并释放肌质网中贮存的钙离子。胞内钙离子浓度由此升高,心肌收缩增强,达到强心的作用。
调节基因表达
在
原核生物中,cAMP能直接活化
核糖核酸聚合酶以促进
转录。
在
真核生物中,PKA被cAMP激活后,对某些特异的
转录因子进行
磷酸化,被磷酸化的转录因子再与被cAMP调控基因的某些特定序列结合,最终调控cAMP反应基因的表达。
调节细胞的增殖与分化
cAMP能够抑制
细胞周期,减少
细胞增殖。cAMP在激活PKA后,PKA能磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(cAMP Response Element-Binding Protein,CREB)来
调节基因转录和细胞周期等机制来抑制细胞的增殖。
cAMP也能影响
细胞分化。cAMP信号通路能够通过调节细胞内的下游信号通路,如PKA、CREB和Rho等,对
骨细胞增殖、分化和骨基质合成等生物学过程进行调节,从而影响骨生长和骨代谢。
调节免疫功能
cAMP在
细胞内的浓度增高对吞噬细胞的免疫功能有抑制作用。炎症介质、
吞噬作用、对微生物的杀伤作用都会降低。这会削弱细胞防御并增加对微生物的易感性。
对神经细胞的作用
研究发现脑、
脊髓、
脑脊液和外围神经中都有大量cAMP存在。在
脊椎动物脑中,
神经组织中的cAMP浓度约10倍于非神经组织,且
腺苷酸环化酶和cAMP磷酸二酯酶含量也比其它组织高10-20倍,这说明cAMP在神经组织中的合成和分解速度远远高于其它组织。亚细胞定位显示这两种酶主要存在于突触膜上,还有人证明cAMP依赖的
蛋白激酶也存在于突触膜上。这些事实都说明cAMP途径在神经组织,特别是突触神经递质的传递上有重要意义。
理化性质
环磷酸腺苷是由
单磷酸腺苷(AMP)
环化形成的。AMP所含磷酸上的第二个
羟基与
核糖第三位的碳上的羟基缩合,形成3',5'-
二酯键而成环状。
环磷酸腺苷
晶体呈类白色粉末状。加热至219-220 ℃时熔化,并放出气体。密度为1.75 g/cm3,在水中微溶(
溶解度为4 mg/mL),在
乙醇或
乙醚中几乎不溶。最强酸性
基团的解离常数为1.83,最强碱性基团的解离常数为3.94。环磷酸腺苷性质较为稳定,在接近中性的溶液中煮沸半小时也不会被破坏。
应用领域
临床治疗
cAMP在临床上可用于治疗
心力衰竭、
心肌炎、心绞痛、
心肌梗死和
心源性休克。可以改善心肌缺氧,缓解
心肌缺血症状,诱导缓解
急性白血病。
临床诊断
通过检测
血浆中的cAMP水平辅助诊断相关病因。急性心肌梗死、
尿毒症、甲状腺功能亢进、
肝硬化、
肝炎、
脑出血等疾病会导致cAMP水平增高;
甲状腺功能减退、支气管哮喘等会导致cAMP水平降低。
化妆品
cAMP在护肤产品中作为皮肤调理剂使用。
制备方法
有机合成
1986年,
中原地区研究者合成了cAMP。他们将5’-AMP和4-
Morphine啉-N,N-二环
己基眯在
乙二醇单甲醚中反应,并使用DCC(Dicyclohexyl Carbodiimide,二环己基碳二亚胺)为
催化剂。最终,经过
溶剂蒸发、过滤、萃取、调节pH值和析晶,得到了cAMP粗品。
生物合成
可以在含
6-氨基嘌呤、
木糖或
核糖和
无机磷酸盐的
培养基中培养能产生cAMP的微生物以获取cAMP。
日本研究者采用
基因重组的手段获得了菌种
埃希氏菌属 coli K-11,可发酵生产cAMP。
天然提取
由于动物
细胞中cAMP的含量较少,研究者们通过培养植物来提取cAMP。例如:
大枣、
酸枣、油枣等枣类含有较丰富的cAMP。将油枣粉碎,多次室温浸提,
离心后取上清液在真空条件下浓缩,上强碱性
阴离子柱,用
甲酸洗脱,洗脱液经浓缩处理后得到cAMP。
安全事宜
GHS
GHS图示
GHS危害声明代码
H314、H315、H318、H319、H335
GHS防范说明代码
P260、P261、P264、P264+P265、P271、P280、P301+P330+P331、P302+P352、P302+P361+P354、P304+P340、P305+P351+P338、P305+P354+P338、P316、P317、P319、P321、P332+P317、P337+P317、P362+P364、P363、P403+P233、P405、P501
健康危害
环磷酸腺苷参与神经递质的释放,能够造成严重皮肤灼伤和眼睛损伤,还可能刺激
呼吸道。其还具有强心作用,可能导致心跳加速、心律不齐。
注意事项
接触该物质时,注意仅在室外或通风良好的地方对该物质进行操作,避免吸入;操作时要带好防护手套、穿防护服、戴护目镜;操作后要彻底洗手,并注意不要接触眼睛。
急救措施
如果不小心吸入该物质,应当到空气清新的地方休息并保持呼吸舒畅。如果不小心沾染到皮肤上,立即脱下所有沾染的衣物,立刻用水冲洗数分钟。如果不小心接触到眼睛,用水小心冲洗几分钟。取下隐形眼镜,继续冲洗。接触后,感到不适时应该寻求医疗帮助,及时就诊。
储存方法
在通风良好的地方储存该物质,并保持容器密闭。
参考资料
Biochemistry, cAMP.National Library of Medicine(National Center for Biotechnology Information).2023-03-25