该剧讲述的是
乾隆钱沣作为钦差调查
甘肃省发生的官员集体贪污事件，从甘肃到
杭州市，突破层层阻碍，终于使贪赃者受到了应有的惩治的故事。
乾隆46年，时任祟文门税官的钱与运送皇纲的浙江巡抚
王亶望发生争执，此事引起
爱新觉罗·弘历对甘肃捐监案的诸多疑虑。决定派钱沣前往甘肃密查。而曾任甘肃布政使的王亶望亦暗派义女雪奴，胭脂尾随钱沣前往甘肃。
钱沣一路颇多风险，刚到
兰州市差点被人发现行踪，他和和珅、铁图商议，决定不动声色私访。雪奴假扮灾民博得
钱沣同情，会唱戏的胭脂为弄到捐制册接近甘肃藩司
王廷赞。为灾民钱沣闯进总督府，但无法证明自己。蒋全迪欲加害钱沣，幸陕甘总督
勒尔谨赶到。
钱沣由蒋全迪王廷赞陪同查看粮仓，意外的是粮仓满仓。无奈之下，钱沣到
永登县找到昔日的学友
王安石华杨，但正直的华扬这时异常冷淡，令钱沣空手而回。
在北京，闽浙总督
陈辉祖奉旨将
王亶望软禁，王亶望拒不交待，花言巧语，私下又派小妾
吴卿怜到
兰州市，想法拖住
钱沣。这日，钱沣赶至司衙门，质问蒋，王，但无实据无奈回到行辕。随后钱沣放出风声，言明众官员奉公守法，勤政爱民，自可回京复命。远在京城的王公大臣因多年收受王亶望好处，
爱新觉罗·弘历察觉不对，终下决心赐钱沣“倚天钦差”，严查甘省捐监贪污案。
奉旨钱沣将蒋全迪
王廷赞关进牢房，将他们强借百姓的粮食悉数归还，正在加紧审查时，吴卿怜拿出一万两银票，令雪奴找人杀害钱沣。雪奴无奈，一面和独眼狼联系，一面暗中解救钱沣。并把
钱沣带至郊外的
卧龙岗，在这里两人互吐爱慕之情。说服雪奴钱沣回到
兰州市，终令众官员服法。惟有蒋全迪拒不交待捐制册下落。但在京城的王公大臣加害钱沣，乾隆帝迫于压力只得将钱沣招回押进天牢。受此拙折，钱沣在牢中渐悟出皇帝深意。
不日，
爱新觉罗·弘历召集百官，表扬华扬为民负重，是个好官。谁知华扬坦诚曾收受贿赂，自请入监。由此乾隆帝命
章佳·阿桂将甘省官员再次关押，查抄家产。当钱沣重任钦差来到
杭州市，
王亶望自知事态严重，私下请闽浙总督
陈辉祖极力周旋，以美色金钱拉拢钱沣。
当
钱沣来到王府，意外的是王亶望正为其母办丧，钱沣不顾一旁雪奴的哀求要求开棺验尸，并将王亶望收监，抄其家产。但王府所查家产并不如钱沣想象的丰厚，为套出家财下落，钱沣有意与
吴卿怜亲近。但吴卿怜忠于其夫，坚不吐出藏银地点。
钱沣眼见官场奢侈之风，渐渐浸染其中，在迷楼流连忘返，当终于查出王亶望藏银，眼见如此巨额珍宝，贪污之念暗生。而雪奴眼见钱沣的转变，恨其不争，愤而出家当了尼姑。而胭脂在解救吴卿怜时，被独眼狼误杀，
钱沣感其真情侠意。
将
王亶望家财押回北京，钱沣升官加爵，受到
爱新觉罗·弘历大力表扬，并将吴卿怜赐与他。大喜之日，吴卿怜望着红光满面的钱沣，在心里暗暗祈愿，惟愿他清官为人，别再像前夫王亶望般落个悲凉下场。
《倚天钦差之甘肃米案》改编自
京剧《
瘦马御史》，京剧《瘦马御史》是
中国国家京剧院邀请
盛和煜根据同名滇剧改编而成的。盛和煜曾想将《瘦马御史》改编成一部电影作品，可因为各种条件的限制只好作罢。盛和煜再次参与策划改编《瘦马御史》并与编剧
颜梅魁共同将之创作成的电视连续剧《倚天钦差之甘肃米案》。这次改编《倚天钦差之甘肃米案》，其间八易其稿才定稿。
在为吴卿怜这个角色选演员时，剧组前后共请来了几十位演员试戏，选中
王思懿的原因还是她在举手投足之间流露出的那种风情女子的情态。
多家媒体的报道中称，剧中扮演贪官王禀望的是“擅长演
清代贪官的知名演员
王刚”，实则是将参演该剧的
哈尔滨市话剧演员王刚与演
和珅的那个王刚弄混了。
《倚天钦差之甘肃米案》是一部具有传奇色彩的
历史剧。《倚天钦差之甘肃米案》呈现了封建王朝的有为君主、清正大臣为维护朝廷
清明节吏治而与各政治集团展开的斗争场景，并有穿越历史时空的奇情奇爱交织、伴随始终。《倚天钦差之甘肃米案》与
中国中央电视台播出的《
雍正王朝》《
走向共和》等大型历史正剧不同，它不追求严谨、凝重的历史正剧风格，而是尽可能地淡化创作上的历史诉求和政治评判，侧重铺陈故事情节的曲折跌宕、人物命运的传奇演绎，力求将一个健康向上、雅俗共赏、十分好看的通俗
历史剧呈现在广大观众面前。（
新浪娱乐、北京晨报综合评价）